Главная >> Медицинские статьи >> Кардиология

Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике

Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко
Медицинский центр УД Президента РФ, Москва
Ежемесячный медико-фармацевтический журнал Фарматека, 2002, №7/8, с.42-47
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития ИБС, инсульта, почечной и сердечной недостаточности. При этом эффективный контроль за уровнем артериального давления (АД) с помощью медикаментозной терапии позволяет реально снизить уровень смертности и частоту развития осложнений. Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений АД. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I1-имидазолиновых рецепторов. Основными представители этого класса лекарственных средств являются моксонидин (Физиотенз) и рилменидин (Гипериум).
Механизм действия
Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2 [1]. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина [2]. I1-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.
Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов [3]. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным a2-адренорецепторам продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как аллостерическая модификация a2-рецептров [4]. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a1-адренорецепторами [5].
Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов [6]. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов [7].
Применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и потребление воды у обезвоженных крыс [8]. У спонтанно-гипертензивных крыс рилменидин также вызывал уменьшение потребления соли и увеличение суточного диуреза [9]. Таким образом, стимуляция I1-рецепторов влияет на процессы фильтрации и реабсорбции, вызывает изменения питьевого поведения, что может вносить вклад в системное гипотензивное действие.
Внутривенное применение моксонидина вызывало у крыс увеличение диуреза, экскреции натрия и калия. Этот эффект полностью блокировался селективным антагонистом имидазолиновых рецепторов эфароксаном и ослаблялся под влиянием блокатора а-адренорецепторов йохимбина. С одной стороны, увеличение диуреза при введении моксонидина коррелировало с возрастанием концентрации предсердного натрийуретического пептида, что может быть одним из механизмов, объясняющих развитие данного эффекта [10]. С другой стороны, в исследовании на крысах, перенесших субтотальную нефрэктомию, только ингибитор АПФ рамиприл предотвращал прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности, а блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин и моксонидин нефропротективными свойствами не обладали [11].
Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены в регуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом I1-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина [6].
Имидазолиновые рецепторы локализованы и в гладких мышцах дыхательных путей. У собак применение моксонидина (независимо от пути его введения) вызывало не только снижение системного АД и ЧСС, но и снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов [12].
Применение моксонидина у крыс линии Zucker (модель ожирения) вызывало снижение уровня гипоталамического нейропептида Y, что может быть одним из механизмов, объясняющих снижение массы тела на фоне терапии этим препаратом [13].
Следует отметить, что не все перечисленные эффекты можно объяснить за счет активации центральных I1-рецепторов. По-видимому, некоторые из них, все же опосредуются а2-адренорецепторами. Кроме того, определенный вклад вносит и периферическое действие лекарств.
Фармакокинетика
Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (таблица). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД [14]. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.
Таблица. Клиническая фармакокинетика препаратов из группы агонистов имидазолиновых рецепторов
Препарат Доза Плазменная кинетика Метаболизм Клинические эффекты Комментарии
Рилменидин 1-2 мг/сут
однократно Био-
доступность 100%
Связывание с белками плазмы 10%
Т_ - около 8 ч. Основной путь элиминации - через почки в неизменном виде Начало действия - через 1 -1,5 ч
Максимум - 2-5 ч
Продолжи-
тельность - 24 ч Нет синдрома отмены и ортостати-
ческой гипотонии
Моксонидин 0,2-0,4 мг/сут
однократно Био-
доступность 90%
Связывание с белками плазмы - 8%
T - 2-3 ч. Основной путь элиминации почечная экскреция Начало действия - 0,5 ч
Максимум действия - 2-5 ч
Продолжи-
тельность - 24 ч. Отсутствие толерантности при длительном применении
Отсутствие синдрома отмены
Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами [15,16].
Влияние на уровни нейромедиаторов и гормонов
Центральное симпатолитическое действие моксонидина и рилменидина приводит к значительному уменьшению концентрации циркулирующих катехоламинов [17]. Однократный прием моксонидина у пациентов с АГ вызывал не только снижение системного АД и общего периферического сосудистого сопротивления, но и достоверно уменьшал уровни норадреналина и ренина. В меньшей степени снижалась концентрация альдостерона, а уровни ангиотензина I1 и предсердного натрийуретического пептида достоверно не изменялась [18]. По другим сведениям, агонисты имидазолиновых рецепторов все же влияют на уровень предсердного натр ийуретического пептида, но данные этих исследований противоречивы [10,19].
Установлено также, что клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона роста и других тропных гормонов гипофиза. Вероятно, этот эффект опосредуется не только а-адренорецепторами, но и имидазолиновыми рецепторами [20].
Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия миокарда левого желудочка
Способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) считается одним из необходимых свойств современных гипотензивных лекарств.
Показано, что длительная терапия моксонидином, назначавшаяся в течение 6 месяцев 20 пациентам с АГ, приводила к достоверному уменьшению ГЛЖ, оцениваемой по данным магнитно-резонансной томографии и эхокардиографии. Снижение АД коррелировало с уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и внутреннего диаметра левого желудочка [21].
В сравнительном исследовании рилменидина и нифедипина SR у пациентов с АГ и ГЛЖ терапия обоими препаратами в равной мере снижала выраженность ГЛЖ [22].
Длительное (в течение года) назначение рилменидина больным с АГ и ГЛЖ приводило к достоверному снижению индекса массы миокарда левого желудочка. Наблюдалось также улучшение эластических характеристик крупных артерий. Терапия рилменидином не влияла на уровень ренина крови и экскрецию электролитов с мочой. Уровень предсердного натрийуретического пептида оставался неизменным до начала снижения индекса массы миокарда левого желудочка, затем наблюдалась тенденция к его снижению [19].
Воздействие на сердечную недостаточность
Уменьшение под влиянием моксонидина периферического сосудистого сопротивления и снижение агонистами имидазолиновых рецепторов уровеня норадреналина стали предпосылками для попыток применения данйого препарата в качестве периферического вазодилататора у пациентов с сердечной недостаточностью.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс II-III по NYHA, средняя фракция выброса 28%) моксонидин, назначаемый в дополнение к стандартной терапии, вызывал достоверное, по сравнению с плацебо, снижение концентрации норадреналина в плазме крови и коррелирующее с этим уменьшение средней ЧСС. Кроме того, у больных, леченых моксонидином, регистрировалось улучшение показателей, характеризующих вариабельность сердечного ритма [23].
В исследовании на 32 пациентах с сердечной недостаточностью (класс III no NYHA), рандомизированных в три группы (плацебо, моксонидин 0,4 мг/сут и 0,6 мг/сут), моксонидин в дозе 0,6 мг/сут, назначавшийся в дополнении к стандартной терапии сердечной недостаточности, достоверно снижал АД, уменьшал частоту сердечных сокращений, давления в легочной артерии, общего периферического сосудистого сопротивления и сопротивления легочных артериол. Наблюдалось также снижение концентрации плазменного норадреналина, которое было тем более выраженным, чем выше был его исходный уровень [24].
Однако многоцентровое международное исследование MOXCON, включавшее около 2 тыс. пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA, не подтвердило эффективность моксонидина при этом патологическом состоянии. При назначении в дополнение к стандартной терапии этот препарат не только не улучшал общий прогноз, но ассоциировался с возрастанием риск внезапной смерти и прогрессированием сердечной недостаточности. Кроме того, в группе моксонидина отмечалось увеличение числа госпитализаций и повторных инфарктов миокарда. Это послужило основанием к досрочному прекращению исследования [25]. Следует, однако, отметить, что в данном исследовании применялись очень высокие дозы моксонидина (до 3 мг в сутки), в то время как в обычной практике чаще всего используется доза 0,4 мг. Кроме того, в исследовании апробировалась новая форма препарата с замедленным высвобождением активного вещества.
Влияние на функцию почек
Поражение почек является одним из наиболее распространенных осложнений гипертонической болезни и сахарного диабета. Поэтому исследования, посвященные изучению влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на структуру и функцию почек, представляют особый интерес.
В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 15 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, было показано, что моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в день вызывает снижение уровня микроальбуминурии, то есть обладает нефропротективными свойствами [26].
В исследовании на здоровых добровольцах рилменидин уменьшал индуцированную стрессом АГ, снижая как систолическое, так и диастолическое АД. В то же время препарат не оказывал достоверного влияния на наблюдавшиеся при стрессе снижение клубочковой фильтрации, увеличение реабсорбции натрия и воды [27].
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГ рилменидин вызвал снижение микроальбуминурии, клиренс креатинина при этом не изменялся [28].
Применение моксонидина (0,4 мг/сут) в течение 6 месяцев у 58 пациентов с эссенциальной АГ и нефропатией приводило к снижению уровня микроальбуминурии, концентраций свободного тромбомодулина и ингибитора активатора плазминогена в крови. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о нефропротекторном эффекте моксонидина и его нормализующем воздействии на систему эндотелиального гемостаза [29].
Агонисты имидазолиновых рецепторов и обмен глюкозы
Нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела, дислипидемия, наряду с АГ, объединяются сегодня под термином "метаболический синдром". Гиперинсулинемия патогенетически связана с формирование АГ - инсулин повышает активность симпатической нервной системы, увеличивая тем самым сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Агонисты имидазолиновых рецепторов, напротив, оказывают центральное симпатолитическое действие.
В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 72 пациента с АГ и избыточной массой тела, лечение моксонидином в течении 8 недель вызывало достоверное улучшение чувствительности к инсулину. Этот эффект наблюдался только в группе с предшествующим нарушением толерантности к глюкозе. У пациентов с ненарушенным углеводным обменом моксонидин не влиял на чувствительность к инсулину не произошло [30].
В рандомизированном сравнительном исследовании у пациентов с гипертонической болезнью, избыточной массой тела и нарушением толерантности к глюкозе амлодипин (26 пациентов) и рилменидин (21 пациент) при назначении в течение 4 месяцев оказывали сходное гипотензивное действие. Однако только рилменидин вызывал улучшение толерантности к глюкозе [31].
В двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрирована одинаковая гипотензивная эффективность каптоприла и рилменидина (срок лечения - 6 месяцев) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГ. Однако оба препарата не оказали существенного влияния на уровень метаболизма глюкозы [28]. В другом исследовании рилменидин также не оказывал достоверного влияния на гликемические параметры крови у больных с сочетанием сахарного диабета и АГ [32].
Таким образом, улучшение параметров углеводного обмена наблюдалось только при лечении моксонидином. В отношении рилменидина, несмотря на сходный механизм действия, аналогичных доказательств не получено.
Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на липидный обмен
Помимо прочих локализаций, имидазолиновые рецепторы расположены и на мембранах адипоцитов - клеток жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению метаболизма липидов.
При лечении моксонидином (0,4 мг/сут) в течение 8 недель 20 пациентов с АГ наблюдалось достоверное снижение АД, но уровни общих липидов, окисленных липопротеид низкой плотности и соотношение различными подтипов липопротеидовв низкой плотности достоверно не изменялись [33]. В 8-недельном исследовании, включавшем 51 пациента с АГ и гиперхолестеринемией, не влиял на уровень липидов крови и рилменидин [34].
Лишь в одном исследовании, где сравнивалась гипотензивная эффективность атенолола и рилменидина, применение последнего ассоциировалось с достоверным снижением уровня липопротеидов низкой плотности. Атенолол, в свою очередь, снижал уровень липопротеидов высокой плотности [35].
Основные доказательства эффективности, сравнение с препаратами других групп
По данным достаточно крупного (317 пациентов) открытого несравнительного исследования, рилменидин, применявшийся в качестве монотерапии, оказался эффективным у 60% пациентов с эссенциальной АГ. Две трети из них получали рилменидин в дозе 1 мг/сут, у одной трети - потребовалось увеличение дозы до 2 мг/сут. Еще у 24% пациентов АД удалось нормализовать при сочетанном использовании рилменидина и гидрохлоротиазида [36]. Внутривенное введение рилменидина снижало систолическое и диастолическое АД у здоровых добровольцев соответственно на 13,3 и 16,4 мм. рт. ст. [37].
В фармако-эпидемиологическом исследовании свыше 18 тыс. больных с АГ применяли рилменидин под наблюдением врачей общей практики в течение года. Начальная доза препарата (1 мг/сут) оказалась эффективной у 59% пациентов, еще у 23,7% - гипотензивный эффект был достигнут при увеличении дозы рилменидина до 2 мг/сут. У 11,6% пациентов потребовалось назначение двух, а у 1,8% - трех антигипертензивных препаратов. В целом нормализации АД удалось достичь у 96,2% больных. У 5,6% пациентов наблюдались различные побочные явления, из-за которых 3,6% больных прекратили прием рилменидина. Следует отметить, что основные лабораторные параметры (уровень глюкозы, холестерина, калия, креатинина и мочевой кислоты) под влиянием лечения достоверно не изменились [38].
У пожилых больных с АГ рилменидин и гидрохлоротиазид при монотерапии обладали одинаковой гипотензивной эффективностью. Оба препарата не влияли достоверно на ЧСС. У больных, получавших гидрохлоротиазид, наблюдались сдвиги электролитного баланса - уменьшение уровня калия и хлоридов и достоверное увеличение уровня мочевой кислоты. На фоне терапии рилменидином такие изменения не отмечались [39].
Одинаковая гипотензивная эффективность рилменидина (1 мг/сут) и гидрохлоротиазида (25 мг/сут) была также продемонстрирована у 244 больных с мягкой и умеренной АГ в многоцентровом двойном слепом исследовании [40].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была показана сравнимая гипотензивная эффективность атенолола и рилменидина при умеренной АГ. При этом атенолол вызывал достоверное уменьшение ЧСС, а рилменидин не влиял на этот показатель [35].
Моксонидин в дозе 0,2-0,4 мг при использовании в качестве монотерапии снижает систолическое АД на 20-30 мм. рт. ст., а диастолическое - на 10-20 мм. рт. ст. Снижение АД происходит, в основном, за счет падения общего периферического сосудистого сопротивления. Несколько снижаются конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, при этом фракция выброса и ударный объем существенно не изменяются [21].
В открытом исследовании моксонидина у пациентов с умеренной АГ у 62% из них оказалась эффективной доза 0,2 мг/сут, еще у 36% больных нормализация АД была достигнута при приеме препарата в дозе 0,4 мг/сут. Максимальное снижение АД достигалось на 3 неделе от начала терапии, а затем этот эффект стабильно сохранялся в течение года наблюдения. Очевидным преимуществом моксонидина является, таким образом, отсутствие развития толерантность к нему даже при длительном применении [41].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 140 пациентов с мягкой и умеренной АГ, при суточном мониторировании АД продемонстрировано сходное гипотензивное действие моксонидина (0,2-0,4 мг/сут) и эналаприла (5-10 мг/сут) [42]. Данными суточного мониторирования АД (26 больных) подтверждена и одинаковая гипотензивная эффективность моксонидина и каптоприла [43].
Моксонидин и гидрохлоротиазид, использовавшиеся при лечении 160 пациентов с мягкой и умеренной АГ в качестве монотерапии, также были одинаково эффективны. Комбинация этих препаратов обеспечивает дополнительный гипотензивный эффект, не вызывая при этом возрастания частоты побочных эффектов; таким образом, она может считаться рациональной [44]. Аналогичные результаты были получены в исследовании, включавшем больных с мягкой АГ [45].
Наиболее крупным контролируемым исследованием с применением агонистов I1-рецепторов было исследование TOPIC (Treatment of Physiotens in Combination), в котором изучалась эффективность моксонидина в виде монотерапии и в комбинации с эналаприлом, амлодипином и гидрохлоротиазидом. Всего в исследование входило 566 больных с мягкой и умеренной АГ. Длительность лечения составляла 12 недель (8 недель - монотерапия моксонидином в дозе 0,2 и 0,4 мг/сут; 4 недели - комбинированная терапия). Моксонидин, применявшийся в виде монотерапии, оказался эффективным у 294 из 566 больных (более чем у половины). При проведении комбинированной терапии наиболее эффективной являлась комбинация моксонидина и амлоди-пина (нормализация АД достигнута у 46,9% больных). Комбинация моксонидина и эналаприла была эффективной у 26,8% пациентов, моксонидина и гипотиазида - у 21,1% больных [46].
Побочные эффекты, переносимость
Наиболее частыми побочными эффектами рилменидина являются сухость во рту (4,9%), астения (4,1%), бессонница (4,5%) [36]. Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии [47]. При применении моксонидина чаще всего отмечалась сухость во рту (у 12,9% пациентов) [41]. Однако в целом многочисленные регистрационные и постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень хорошей переносимости моксонидина - он вызывал сухость во рту и седативный эффект менее чем у 10% больных, что значительно реже, чем при применении других антигипертензивных препаратов центрального действия [48]. Помимо сухости во рту и седативного действия, при применении моксонидина наблюдались бессонница (5-8%) и головная боль (6%). Наибольшей частота побочных эффектов была у больных старших возрастных групп [49].
Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают "рикошетной" АГ при отмене. В эксперименте на спонтанно-гипертензивных крысах было показано, что после окончания лечения клонидином в течение 8 дней указанный феномен развивается вне зависимости от дозы препарата и исходного уровня АД. После применения моксонидина рикошетной АГ не регистрировалось, что может быть связано с высокой селективностью этого препарата в отношении имидзолиновых рецепторов [50]. Показано также отсутствие рикошетной АГ после отмены рилменидина у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Длительность предшествующей терапии рилменидином в этом исследовании составляла 8 недель [35].
С осторожностью следует назначать агонисты имидазолиновых рецепторов пациентам с почечной недостаточностью, поскольку почечная экскреция является основным путем их элиминации. Показано, что при прогрессировании почечной недостаточности возрастает плазменная концентрация рилменидина и увеличивается выраженность его побочных эффектов [51]. Аналогичные данные были получены относительно моксонидина [52]. Больных с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин назначение указанных препаратов противопоказано.
Заключение
Согласно Национальным рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии 2001 г., группа агонистов имидазолиновых рецепторов вошла в первый ряд препаратов для лечения АГ. По эффективности они не уступают таким группам препаратов, как диуретики, ингибиторы АПФ и b-адреноблокаторы. Преимуществами агонистов имидазолиновых рецепторов являются их хорошая переносимость, удобный режим дозирования и отсутствие негативного влияния на биохимические показатели крови. Учитывая, что моксонидин улучшает параметры углеводного обмена, он должен, в первую очередь, рекомендоваться пациентам с сахарным диабетом, можно особенно рекомендовать его применение у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом. В этой связи важнейшее значение приобретает тот факт, что моксонидин уменьшает выраженность протеинурии и замедляет темпы снижения скорости клубочковой фильтрации при диабетической нефропатии. Наконец, в отличие от всех других антигипертензивных препаратов моксонидин способен уменьшать инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа. Дальнейшее расширение показаний к использованию препаратов данной группы требует проведения крупномасштабных многоцентровых исследований, которые должны дать ответ на вопрос: как влияет длительное применение агонистов имидазолиновых рецепторов на выживаемость пациентов с АГ и риск основных сердечно-сосудистых исходов.
Литература

Ernsberger P, Damon TH, Graff LM, et al. Moxonidine, a centrally acting anti-hypertensive agent, is a selective ligand for Il-imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993;264:172-82.
Gothert M, Brass M, Bonisch H, Molderings GJ. Presynaptic Imidazoline Receptors: New Developments in Characterization and Classification. Ann NY AcadScil999;881:99-143.
Ernsberger P. The II-Imidazoline Receptor and Its Cellular Signaling Pathways. ArmNYAcadSci 1999;881:35-53.
Timmermans P, van Zwieten PA. a-Adrenoreceptors: Classification, localization, mechanisms, and target for drags. J Med Chem 1982;25:1389-1401.
van Zwieten H. Modulation of sympathetic outflow by centrally acting antihyper-tensive drags. Cardiovasc Drags Ther 1996;10:283-9.
Harron D. Clinical pharmacology of imidazolines and related compounds. Fundam Clin. Pharmacol 1992;6:S41-4.
Chan CK, Head GA. Relative importance of central imidazoline receptors for antihypertensive effects of moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1996;14:855-64.
Menani JY, Sato MA, Haikel L, et al Central moxonidine on water and NaCl intake. Brain Res Bull 1999;49:273-9.
Cechetto DF, Kline RL. Effect of rilmenidine on arterial pressure and urinary output in the spontaneously hypertensive rat. Eur J Pharmacol 1997;325:47-55.
Mukaddam-Daher S, Gutkowska J. Atrial natriuretic peptide is involved in renal action of moxonidine. Hypertension 2000;35:1215-20.
Amann K, Nichols C, Tornig J, et al. Effect of ramipril, nifedipine, and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1003-11.
Haxhiu MA, Dreshaj IA, McFadden CB, et al. Moxonidine acting centrally inhibits airway reflex responses. Ann NY Acad. Sci 1999;881:372-82.
Bing C, King P, Pickavance L, et al. The effect of moxonidine of feeding and body fat in obese Zucker rats; role of hypothalamic NPY neurons. Br J Pharmacol 1999; 127:35-42.
Troconiz IF, de Alwis DP, Tillmann C, et al. Comparison of manual versus ambulatory blood pressure measurements with pharmacocinetic-pharmacodinamic modeling of antihypertensive compounds: application on moxonidine. Clin Pharmacol Ther 2000;68:18-27.
Messerli F. Moxonidine: a new and versatile antihypertensive. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:S53-6.
Genissel P, Bromet N. Pharmacokinetics of rilmenidine Am J Med 1989;87:S18-23.
Szabo B, Bock C, Nordheim U, et al. Mechnism of the sympaticoinhibition produced by the clonidine-like drags rilmenidine and moxonidine. Ann NY Acad Sci 1999;881:253-64.
Mitrovic V, Patyna W, Huting Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Drag Ther 1991;5:967-72.
Trimarco B, Morisco C, Sarno D, et al. Rilmenidine in patients with left ventricular hypertrophy: beyond the reduction of left ventricular mass. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(S2):29-33.
Bamberger CM, Monig H, Mill G, et al. Growth hormone secretion in response to the new centrally acting antihypertensive agent moxonidine in normal human subjects: comparison to clonidine and GHRH. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995;103:205-8.
Prichard BN, Graham BR. Effective antihypertensive therapy: blood pressure control with moxonidine. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27(S3):38-48.
Sadowski Z, Szwed H, Kuch-Wocial A, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients after 1 year of treatment with rilmenidine: a double-blind, randomized, controlled (versus nifedipine) study. J Hypertens 1998;16:55-62
Dikstein K, Manhenke C, Aarsland T, et al. The effect of chronic, sustained-release moxonidine therapy on clinical and neurohumoral status in patients with heart failure. Int J Cardiol2000;75:167-76.
Dickstein K, Manhenke C, Aarsland T, et al. Acute hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in congestive heart failure secondary to ischemic or dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;83:1638-44.
Coats A. Heart Failure 99 - the MOXCON story. Int J Cardiol 1999;71:109-11.
Strojek K, Grzeszczak W, Gorska J, et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by sympaticoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2001;12:602-5.
Fauvel JP, Najem R, Ryon B, et al. Effects of rilmenidine on stress-induced peak blood pressure and renal function. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:41-5.
Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Rilmenidine in hypertensive type 2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril. J Cardivasc Risk 2000;7:57-61.
Krespi PG, Makris TK, Hatzizacharias AN, et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 level in patient with essential hypertension. Cardivasc Drags Ther 1998; 12:463-7.
Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens 1999;17(S3):29-35.
De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18:1515-22.
Lambert AE, Mpoy M, Vandeleene B, et al. Treatment of hypertension in diabetic patients. Am J Med 1989;87:30-5.
Elisaf MS, Petris C, Bairaktari E, et al. The effect of moxonidine on plasma

Источник: http://rusmg.ru

17.12.2003