Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторной практике с позиций доказательной медицины

Владимир Владимирович Архипов
Канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) – самый частый повод к назначению антибактериальных препаратов (АБП) в амбулаторной практике [1, 2]. К группе ИНДП принято относить: острый трахеобронхит (или острый бронхит), обострение хронического бронхита, пневмонию, обострение хронических гнойных заболеваний легких (бронхоэктазы, муковисцидоз) [3].
Напомним, что в современных руководствах по терапии ИНДП [4] приняты 4 уровня доказательности: А, В, С, D, причем наибольший вес при принятии решений в клинической практике должны иметь рекомендации с уровнем доказательности А и В.
Возбудители ИНДП
ИНДП могут быть вызваны очень широким кругом возбудителей. Как правило, в амбулаторной практике вид возбудителя не уточняется, а антибактериальная терапия носит эмпирический характер. Более того, проведение микробиологического исследования у амбулаторных больных считается нецелесообразным (С) [3–5].
S. pneumoniae (пневмококк) достаточно широко встречается практически при всех ИНДП: на его долю приходится до 46% всех случаев внебольничной пневмонии и 15–25% обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [2]. Пневмококк высокочувствителен к бета-лактамным антибиотикам и макролидам (эритромицин и новые макролиды, например азитромицин).
Единственным механизмом резистентности пневмококка к АБП является модификация пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки, при этом пневмококки приобретают резистентность к природным и синтетическим пенициллинам, но, как правило, сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения, ванкомицину и респираторным фторхинолонам. В целом по России доля S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, составляет 4,1%, реже встречается устойчивость к эритромицину (2,6%) и азитромицину [6].
Роль вирусов в этиологии ИНДП долгое время недооценивалась. На сегодняшний день считается, что вирусы являются не только основными возбудителями острого бронхита, но нередко встречаются у больных с пневмонией и ХОБЛ. У детей вирусами вызвано 14–35% всех случаев пневмонии [4], а у взрослых – около 13% [4]. Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ [8]. Наиболее часто в качестве возбудителей ИНДП выступают вирусы гриппа А и В (8,1% от всех случаев пневмонии) [4]. Назначение АБП при ИНДП, вызванных вирусами, не только нецелесообразно, но и отрицательно влияет на исход заболевания (А) [3].
С другой стороны, идентификация вирусов является достаточно дорогостоящей и трудновыполнимой. В связи с этим у больных с клиникой острой вирусной инфекции рекомендуется [3]:

назначение амантадина, если от появления симптомов до начала лечения прошло менее 2 сут (А);
назначение АБП в случаях тяжелой инфекции и/или при появлении гнойной мокроты (B).

У больных ХОБЛ ежегодная вакцинация против гриппа не только уменьшает число обострений заболевания, но и вдвое сокращает смертность от гриппа, что делает ее необходимым компонентом лечения (А) [9].
Атипичные микроорганизмы не выявляются при рутинном микробиологическом исследовании, так как располагаются внутриклеточно. Их общая особенность – отсутствие чувствительности к бета-лактамным АБП.
На долю хламидий (С. pneumoniae) приходится до 10% случаев пневмонии и около 5% случаев острого трахеобронхита [8]. С. pneumoniae также встречается при остром фарингите и синусите. В последнее время у детей в качестве возбудителя пневмоний нередко выявляется С. trachomatis [10].
Легионелла выступает в качестве возбудителя в 0,4–2,8% случаев внебольничной пневмонии [4]. Инфекция, вызванная L. pneumophila, как правило, протекает тяжело. Этот возбудитель чаще встречается у пожилых больных, курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с хроническими заболеваниями легких и при длительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) [8].
Микоплазма (M. pneumoniae) – второй по частоте возбудитель острого трахеобронхита (после S. pneumoniae). На долю этого микроорганизма приходится также до 13% случаев внебольничной пневмонии [4]. Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных атипичными возбудителями, являются макролиды и доксициклин, а при легионеллезной пневмонии – макролиды в сочетании с рифампицином [11] (В).
H. influenzae и M. catarrhalis – наиболее частые возбудители ИНДП у больных ХОБЛ и курящих. На долю H. influenzae приходится примерно 2–11% случаев внебольничной пневмонии и 30–59% случаев обострений ХОБЛ [2]. M. catarrhalis встречается при обострениях ХОБЛ в 3–22% случаев [2].
H. influenzae и M. catarrhalis – грамотрицательные микроорганизмы, способные к продукции бета-лактамаз, которые делают их устойчивыми к природным и полусинтетическим пенициллинам. По данным исследования ПеГАС-1 (2000 г.), резистентность H. influenzae к ампициллину в РФ не превышала 4,9% [6].
Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных H. influenzae, являются цефалоспорины III поколения, доксициклин, защищенные пенициллины, азитромицин [11] (В). В РФ доля штаммов H. influenzae, резистентных к этим АБП, не превышает 0,5% [6].
К более редким возбудителям относятся: S. aureus, P. aeruginosa и другие грамотрицательные бактерии. На их долю приходится лишь несколько процентов случаев ИНДП, не требующих госпитализации.
Острый бронхит
Острый бронхит (трахеобронхит) характеризуется острым началом и продуктивным кашлем. Наиболее часто возбудителями острого бронхита являются вирусы. В большинстве случаев применения АБП не требуется (А) [3].
Антибиотики можно назначать [2, 3]:

если кашель и мокрота сохраняются длительное время (С);
если заболевание протекает тяжело и требует госпитализации (B);
при выделении гнойной мокроты (B).

В таких случаях более предпочтительны макролиды (эритромицин, азитромицин) или тетрациклин [2, 3]. Больные с острым бронхитом на фоне гриппа должны получать противовирусные препараты (А): амантадин, римантадин (по 100 мг дважды в день в течение 5–7 дней) или ингибиторы нейраминидазы (занамивир).
Обострение ХОБЛ
Для обострений ХОБЛ (хронического обструктивного бронхита) характерны три кардинальных симптома: усиление одышки, увеличение продукции мокроты и гнойный характер мокроты. Anthonisen N. et al. [13] предложили выделять три типа обострений ХОБЛ: I тип (имеются все три кардинальных симптома); II тип (два симптома из трех); III тип (только один симптом). Наиболее эффективным применение АБП оказалось у больных с обострением I типа и в меньшей степени II типа (В) [14].
Доказана эффективность при обострении ХОБЛ азитромицина, амоксициллина, ко_тримоксазола, пенициллина, тетрациклина (А) [15]. GOLD рекомендует назначать АБП у больных с обострением ХОБЛ I типа (В). В качестве препаратов выбора выступают АБП, потенциально эффективные в отношении S. pneumoniae,H. influenzae и M. catarrhalis (С) [9].
В Европейском руководстве по терапии ИНДП [3] в качестве препаратов выбора названы амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, препаратов второго ряда – макролиды (азитромицин или кларитромицин), фторхинолоны (офлоксацин или ципрофлоксацин), цефуроксим, доксициклин (С).
Niederman M.S. [17] предложил схему назначения АБП при обострениях ХОБЛ с учетом клинических данных, риска выявления антибиотикорезистентных штаммов и особенностей антибиотиков (С) (табл. 1).

Таблица 1. Выбор АБП у больных с обострением хронического бронхита

Внебольничная пневмония
АБП показаны всем больным пневмонией (А) [3]. Различные клинические руководства существенно отличаются по подходам к выбору АБП для амбулаторного лечения пневмонии (табл. 2) (С). В большинстве европейских стран препаратами выбора считают пенициллины, а в США отдают предпочтение новым макролидам (азитромицин) [4].
Российские рекомендации указывают в качестве препаратов первого ряда для амбулаторного лечения нетяжелой пневмонии амоксициллин и современные макролиды. Вопрос о выборе между бета-лактамным и макролидным АБП в нашей стране остается открытым. Практически во всех регионах РФ уровень резистентности пневмококка к пенициллину значительно выше, чем к эритромицину и почти в 4 раза выше, чем к новым макролидам (азитромицину) (А). Это обстоятельство должно способствовать преимущественному использованию макролидов, особенно у молодых больных (С). Для лечения пневмонии у детей до 5 лет предпочтение следует отдавать амоксициллину (В), а у детей старше 5 лет препаратами выбора являются макролиды (С) [7].
Основные АБП
Идеальный АБП для терапии ИНДП должен обладать рядом свойств:

активность в отношении наиболее частых возбудителей ИНДП;
резистентность к бета-лактамазам;
хорошее проникновение в мокроту и ткани легких;
высокий комплайнс (желательна возможность приема 1–2 раза в сутки);
оптимальное отношение стоимость–эффективность.

Бета-лактамные антибиотики
Бета-лактамные АБП эффективны в отношении большинства возбудителей ИНДП за исключением атипичных. Природные и полусинтетические пенициллины разрушаются бета-лактамазами. Амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины III поколения могут применяться при инфекции, вызванной H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазы.
У большинства бета-лактамных АБП концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови, а в мокроте – намного меньше, чем в слизистой бронхов. Поэтому для успешного лечения требуются большие дозы АБП [21].
Эффективность бета-лактамных АБП зависит от времени, в течение которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК). Для поддержания высокой концентрации требуется их частое введение (исключение – цефтриаксон, назначаемый 1 раз в день). В терапевтических дозах большинство бета-лактамов эффективны против штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину и с промежуточной чувствительностью. В отношении H. influenzaeэффективные концентрации создаются при использовании амоксициллина/клавуланата, цефиксима и цефтриаксона (А) [21].
Макролиды
Эритромицин высокоактивен против пневмококка и атипичных микроорганизмов. В отличие от эритромицина новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) активны в отношении H. influenzae (включая продуцирующие бета-лактамазы). В отношении H. influenzae и M. catarrhalis азитромицин значительно превосходит другие макролиды, но уступает кларитромицину по активности против легионеллы.
Макролиды обладают высокой липофильностью, благодаря чему они лучше накапливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новые макролиды: кларитромицин накапливается в легочной паренхиме в концентрации, которая в 3–5 раз выше, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, кроме того, его концентрация в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48–96 ч после однократного введения. Концентрация новых макролидов в слизистой бронхов в 5–30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на его поверхности. Однако азитромицин после однократного перорального приема в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем МПК90 для S. pneumoniae [21].
Для терапии ИНДП, вызванных атипичными (внутриклеточными) возбудителями, особое значение имеет концентрация АБП в альвеолярных макрофагах. В отличие от бета-лактамных АБП эритромицин способен накапливаться в макрофагах в концентрации, в 15 раз превышающей его концентрацию во внеклеточном пространстве. Азитромицин накапливается в макрофагах не менее активно, при этом максимальная концентрация препарата в макрофагах сохраняется в течение примерно 48 ч [21].
Большинство современных макролидов назначаются 1–2 раза в день, что обеспечивает оптимальный комплайнс, но их стоимость несколько выше, чем у бета-лактамных АБП.
Фторхинолоны
Новые (респираторные) фторхинолоны являются антибиотиками широкого спектра, который охватывает практически все наиболее частые возбудители ИНДП. Эти препараты не разрушаются бета-лактамазами. Фторхинолоны накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме. Их концентрация в эпителиальной жидкости очень высока, а внутриклеточные концентрации выше, чем внеклеточные, что объясняет их эффективность при легионеллезной пневмонии. Резистентность типичных возбудителей ИНДП к современным фторхинолонам обычно невелика. Единственное обстоятельство, затрудняющее использование этих АБП, – их очень высокая стоимость.

Таблица 2. Выбор АБП для амбулаторной терапии пневмонии

Заключение
Выбор АБП при ИНДП в амбулаторных условиях осуществляется обычно эмпирически. В настоящее время наиболее часто для терапии ИНДП рекомендуется применение бета-лактамных АБП и новых макролидов. В общем случае азитромицин обладает преимуществами при лечении детей старше 5 лет и пациентов без хронических заболеваний легких. Амоксициллин/клавуланат может применяться при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ, а амоксициллин является препаратом выбора при нетяжелой пневмонии у детей младше 5 лет. Широкое применение респираторных фторхинолонов ограничено их высокой стоимостью и нецелесообразно при нетяжелой ИНДП.

13.06.2003