Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Комбинированные ингаляционные препараты - новый подход к лечению бронхиальной астмы


К.м.н. С.Н. Авдеев

НИИ пульмонологии МЗ РФ

В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контролябронхиальной астмы (БА) являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). ИГКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. ИГКС назначаются в тех случаях, когда потребность в приеме b2-агонистов для контроля симптомов у больного БА составляет более 3-х раз в неделю (Barnes & Godfrey, 1988). Согласно рекомендациям международных согласительных документов (GINA), ИГКС показаны всем больным с персистирующей БА, в том числе и при легком течении заболевания (NIH/NHLBI, 1998). Аргументами для раннего назначения ИГКС при БА являются: 1) воспаление слизистой дыхательных путей присутствует даже на самых ранних стадиях БА; 2) ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами при БА по сравнению с другими известными средствами; 3) отмена ИГКС у больных легкой БА может привести к обострению заболевания; 4) ИГКС предотвращают прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных БА с течением времени (O’Byrne,1999).
Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИГКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозу ИГКС либо добавить другой препарат? С точки зрения обеспечения безопасного профиля применяемой терапии подбор минимально возможных эффективных доз ИГКС в комбинации с другим препаратом является наиболее обоснованным подходом для контроля БА.
Предпосылки для использования комбинированных препаратов
Пролонгированные b2-агонисты в настоящее время считаются наиболее эффективными препаратами для комбинации с ИГКС (Barnes P.J., 2001). Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИГКС и b2-агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации рецептора, в то время как b2-агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероид-зависимой активации (Roth et al., 2001). Кроме того, возможным объяснением большей эффективности комбинированной терапии ИГКС и пролонгированными b2-агонистами по сравнению с повышением доз ИГКС может быть ингибирующее влияние b2-агонистов на стимуляторы сокращения гладких мышц бронхов, на пропотевание плазмы в просвет дыхательных путей, на приток воспалительных клеток во время обострения БА, а также повышение депозиции ИГКС в дыхательных путях вследствие их расширения после ингаляции b2-агонистов (Pauwels et al.,1997).
Другими, даже более весомыми аргументами в пользу комбинированного использования ИГКС с пролонгированными b2-агонистами являются положительные результаты проведенных клинических исследований, доказавших большую эффективность комбинации препаратов по сравнению с повышенными дозами ИГКС. Показана высокая эффективность комбинаций беклометазона и сальметерола, флутиказона и сальметерола (Shrewsbury et al., 2000), будесонида и формотерола (Pauwels et al., 1997).
В крупном мультицентровом исследовании FACET, включавшем 852 больных БА, в течение 1 года проводилось сравнение эффективности комбинации формотерола и будесонида и удвоенных доз будесонида. Все пациенты были распределены на 4 группы: 1) будесонид в дозе 400 мкг/сутки; 2) будесонид в дозе 400 мкг/сутки плюс формотерол 24 мкг/сутки; 3) будесонид в дозе 800 мкг/сутки; 4) будесонид в дозе 800 мкг/сутки плюс формотерол 24 мкг/сутки (Pauwels et al., 1997). У больных, принимавших комбинацию препаратов, наблюдалось более значительное улучшение дневных и ночных симптомов, повышение показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) (рис. 1). Число тяжелых и легких обострений БА было снижено на фоне приема высокой дозы будесонида на 49 и 37%, на фоне приема низких доз будесонида и формотерола, соответственно, на 26 и 40%, однако наибольшее урежение обострений наблюдалось у больных, принимавших высокие дозы будесонида и формотерол (на 63 и 62%). Таким образом, добавление формотерола как к высоким, так и низким дозам будесонида позволило обеспечить лучший контроль течения БА по сравнению с монотерапией будесонидом. Исследование FACET также показало, что комбинированная терапия приводит к улучшению качества жизни больных (Juniper et al.,1999).

Рис. 1. Динамика ОФВ1 при различных схемах лечения
Несмотря на обнадеживающие результаты клинических исследований, существовало опасение, что комбинация низких доз ИГКС с пролонгированными b2-агонистами оказывает меньший эффект на воспаление по сравнению с высокими дозами ИГКС, а лучшие функциональные показатели достигаются за счет добавочной бронходилатации, вызванной b2-агонистами. Прямые доказательства отсутствия «маскирования» воспаления дыхательных путей на фоне комбинированной терапии были недавно подтверждены данными морфологических исследований. В рандомизированном контролируемом исследовании Kips et al. было проведено сравнение влияния двух схем терапии на воспалительные маркеры индуцированной мокроты у 60 больных БА средней тяжести. Больные в течение 1 года получали либо будесонид в дозе 800 мкг в сутки, либо будесонид 200 мкг в сутки плюс формотерол 24 мг в сутки. Оба режима терапии эффективно снижали количество эозинофилов, EG2(+)клеток и уровень эозинофильного катионного протеина; группы больных также достоверно не различались по частоте обострений БА.
Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b2-агонистами длительного действия с ИГКС послужила предпосылкой к созданию комбинированных препаратов, примером которых является препарат Симбикорт Турбухалер (будесонид 160 мкг + формотерол 4,5 мкг).
Симбикорт Турбухалер
Одним из главных достоинств препарата Симбикорт Турбухалер является возможность гибкой адаптации дозы препарата (количество приемов и количество доз препарата) в зависимости от выраженности симптомов и течения БА. В качестве начальной дозы препарата для достижения контроля БА назначается по две ингаляции (доза 160/4,5 мкг) два раза в сутки (Shaw & Jackson, 2001). После улучшения симптомов БА возможен переход на одну ингаляцию два раза в сутки при помощи того же самого ингалятора или даже на однократный прием одной дозы препарата. При ухудшении симптомов, например, во время острой респираторной вирусной инфекции, дозы препарата могут быть опять увеличены без необходимости перехода на новый препарат.
Отличительной особенностью комбинированного препарата Симбикорт Турбухалер является высокая скорость развития терапевтического эффекта, что, безусловно, связано со свойствами формотерола (начало действия через 1-3 минуты). Кроме того, свойства будесонида (хорошая растворимость в водной фазе) также обеспечивают быстрый эффект: влияние на функциональные легочные показатели проявляется в течение 1-го часа, а на воспалительные маркеры - в течение 3-5 часов (Le Merre, 1997).
В двойном слепом перекрестном исследовании Palmquist et al. сравнивали быстроту наступления бронхорасширяющего эффекта одной и двух ингаляций Симбикорт Турбухалер 160/4,5 мкг и одной ингаляции Серетида Дискус 50/250 мкг у 13 больных БА в течение первых 3 часов после ингаляции. Преимущество обеих доз Симбикорта было заметно уже через 3 минуты после ингаляции (ОФВ1: 2,74 л, 2,75 л и 2,56 л, соответственно, р<0,001) и сохранялось на протяжении 3 часов.
Устройство доставки аэрозоля

Эффективность ингаляционной терапии зависит не только от химической структуры лекарственного препарата, но и от устройства доставки аэрозоля в дыхательные пути. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых формах заболевания. Доставка препарата в дыхательные пути зависит от множества факторов, важнейшим из которых является размер частиц лекарственного аэрозоля. Для ингаляционной терапии представляют интерес частицы размерами до 5 мкм - респирабельные частицы. В качестве системы доставки комбинации будесонид/формотерол используется порошковый ингалятор Турбухалер. Данная система доставки не использует носителя для лекарственного препарата, проста в обращении, и, кроме того, имеет два новых дополнения - счетчик доз и более удобный загубник.
Турбухалер является одной из наиболее эффективных форм порошковых ингаляторов, обеспечивая самую высокую депозицию препарата в легких - до 32% от отмеренной дозы (Edsbacker, 1999). Однако приведенные результаты были получены при ингаляции будесонида, в то время как фракция препарата, доставленная в дыхательные пути, зависит больше от комбинации препарат/устройство доставки, чем собственно от самого устройства. При назначении доз ингаляционных препаратов очень важно учитывать такой показатель, как вариабельность депозиции препаратов, она должна быть минимальной.
Исследования, проведенные in vitro, продемонстрировали, что при использовании ингалятора Турбухалер респирабельная доза комбинации будесонид/формотерол не выходила за границы допустимой вариабельности доз (Lindblad et al., 2000). В другом стендовом исследовании, посвященном сравнению свойств ингаляционных систем Симбикорт Турбухалер и Серетид Дискус, было установлено, что доставка респирабельных частиц системой Симбикорт Турбухалер достигает 50% по сравнению с 20% у системы Серетид Дискус (Granlund et al., 2000).
Сравнительная эффективность

В недавно опубликованном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании в течение 12 недель проводилось сравнение эффективности препарата Симбикорт Турбухалер с комбинацией раздельных препаратов будесонида (Пульмикорт Турбухалер) и формотерола (Оксис Турбухалер) (Zetterstrom et al., 2001). В исследование было включено 362 больных БА средней тяжести (средний показатель ОФВ1 73,8%), у которых течение заболевание не контролировалось монотерапией ИГКС. Больные были рандомизированы в 3 группы терапии: 1) Симбикорт 160/4,5 мкг два раза в сутки; 2) Пульмикорт 200 мкг плюс Оксис два раза в сутки; 3) Пульмикорт 200 мкг два раза в сутки. В группах терапии Симбикортом и комбинацией Пульмикорт плюс Оксис наблюдалось значительное улучшение утреннего показателя ПСВ по сравнению с группой монотерапии Пульмикортом: 35,7 л/мин, 32,0 л/мин и 0,20 л/мин, соответственно (p< 0,001) (рис. 2). В первых двух группах было также выявлено достоверное улучшение вечерних показателей ПСВ, снижение числа ингаляций b2-агонистов короткого действия. Терапия Симбикортом и комбинацией Пульмикорт плюс Оксис сопровождалась увеличением дней, свободных от симптомов заболевания в среднем на 15% по сравнению с Пульмикортом. Риск развития легких обострений БА также был достоверно ниже в первых двух группах (p<0,01), и время, в течение которого у больных не наблюдалось обострений БА, значительно удлинялось в группах комбинированной терапии (рис. 3). Следует отметить, что улучшение показателей ПСВ и достижение контроля БА достигались быстрее при терапии Симбикортом по сравнению с комбинацией Пульмикорт плюс Оксис, что является аргументом в пользу большей эффективности комбинированного препарата.

Рис. 2. Динамика ПСВ при различных схемах лечения

Рис. 3. Число пациентов без обострения БА при различных схемах лечения
Возможность использования 1 раз в сутки

Несмотря на доказанную эффективность ИГКС при БА, значительной проблемой является комплаенс, т.е. приверженность больных следовать предписанной терапии. Лишь около 40% всех больных БА добросовестно выполняют назначения врача (Schmier & Leidy, 1998). Причины плохого комплаенса к терапии довольно многообразны, одной из них является слишком сложный режим приема лекарств, поэтому сокращение числа доз препарата может улучшить комплаенс, и, следовательно, эффективность терапии ИГКС. Проведено несколько исследований, где сравнивалась эффективность приема суточной дозы ИГКС 1 раз в сутки либо в 2-4 приема; большинство данных работ посвящено будесониду и его уникальной способности связываться внутри клетки с жирными кислотами (Edsbacker,1999). Конъюгированный будесонид не связывается с рецепторами, однако остается внутри клетки. Со временем под действием внутриклеточных липаз будесонид медленно высвобождается и вновь обретает способность к взаимодействию с рецепторами, таким образом обеспечивая продленный противовоспалительный эффект. Эффективность однократного приема будесонида была показана у больных БА легкой и средней тяжести, как у уже принимавших ИГКС, так и у не принимавших ранее ИГКС (Shaw & Jackson,1998; Сampbell,1999).
Учитывая длительное действие формотерола, встает вопрос о возможности однократного использования фиксированной комбинации будесонид/формотерол у больных БА. Применение всего одного ингалятора и всего один раз в сутки имеет очень большие шансы увеличить комплаенс больных к терапии, и, следовательно, ее эффективность.
На ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества 2001 года в Берлине были представлены первые результаты исследований, посвященных однократному применению Симбикорта у больных БА. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании Buhl et al., включавшем 523 больных БА легкого и среднетяжелого течения, в течение 12 недель проводилось сравнение терапии Симбикортом 160/4,5 мкг однократно (вечером), Симбикортом 160/4,5 мкг два раза в сутки и будесонидом 200 мкг однократно (Buhl et al., 2001). Однократное использование Симбикорта по своей эффективности не уступало двукратному приему, и превосходило терапию будесонидом по таким показателям, как прирост ПСВ, ОФВ1, прием бронхолитиков короткого действия (р<0,05). Кроме того, однократный прием Симбикорта снижал риск развития легких обострений БА на 38% по сравнению с будесонидом (р=0,002), повышал число дней, свободных от симптомов БА (р=0,01). В другом, сходном по своему дизайнуисследовании, включавшем 616 больных БА легкого и среднетяжелого течения, были получены примерно такие же результаты: однократное использование Симбикорта по сравнению с будесонидом более эффективно контролировало такие показатели, как ПСВ и ОФВ1, число дней, свободных от симптомов БА и потребность в бронхолитиках короткого действия (Kuna et al., 2001). Таким образом, на основании результатов данных исследований можно сделать выводы о хорошей эффективности однократного использования Симбикорта при легкой и среднетяжелой БА.
Влияние на качество жизни

Сравнению влияния терапии Симбикортом и комбинацией Пульмикорт плюс Оксис на качество жизни было посвящено исследование Rosental et al. (2001), которое включало 586 больных БА. Больные в течение 6 месяцев получали либо Симбикорт 160/4,5 мкг два раза в сутки, либо комбинацию Пульмикорт 200 мкг плюс Оксис 4,5 мкг два раза в сутки. Качество жизни, оцененное по шкале Mini Asthma Quality of Life Questionnaire, повысилось в обеих группах больных (от 5,32 до 5,87 и от 5,42 до 5,80 баллов, соответственно), контроль БА, оцененный при помощи Asthma Control Questionnaire, также улучшился (от 1,58 до 1,08 и от 1,46 до 1,00 баллов, соответственно). Таким образом, оба способа использования комбинированных препаратов оказывают примерно одинаковое влияние на качество жизни и контроль БА.
Соотношение стоимость-эффективность

Проведенные к настоящему времени исследования показывают, что использование комбинированных препаратов является экономически более выгодным по сравнению с комбинацией раздельных препаратов. В рамках исследования Rosental et al. был проведен анализ прямых и непрямых расходов при двух схемах терапии комбинированными препаратами. Прямые расходы (стоимость лекарств, консультация врача, госпитализации и др.) оказались значительно ниже в группе больных, принимавших Симбикорт, по сравнению с больными, принимавшими комбинацию Пульмикорт плюс Оксис: примерно на 91 долл. на одного больного за 6 мес (р=0,003). Непрямые расходы (утрата трудоспособности) были также ниже у больных, принимавших Симбикорт, в среднем на 119 долл. на 1 больного за 6 мес.
Профиль безопасности

Безопасность и переносимость составных компонентов препарата Симбикорт Турбухалер - будесонида и формотерола - основана на опыте, полученном в ходе использования данных препаратов в течение 9 млрд человеко-дней для будесонида и 345 млн. человеко-дней для формотерола. Во всех проведенных клинических исследованиях, посвященных Симбикорту, число побочных эффектов на фоне приема препарата было незначительным, и случаи выбывания больных из исследования вследствие развившихся осложнений были крайне редки.
Изучению сердечно-сосудистых эффектов при приеме высоких доз Симбикорта было посвящено плацебоконтролируемое двойное слепое исследование Ankerst et al., 2001. В ходе данного исследования больные в течение 4-8 нед получали ежедневно по две ингаляции Симбикорта 160/4,5 мкг, при этом в один из дней больному назначали 10 ингаляций Симбикорта 160/4,5 мкг, либо плацебо, либо Оксис 4,5 мкг. Как оказалось, даже назначение высоких доз Симбикорта не приводило к достоверным изменениям артериального давления, интервала QT, уровней калия, глюкозы и лактата в крови. Отмечалось лишь небольшое ускорение пульса (на 5,4 ударов в минуту по сравнению с плацебо). Таким образом, даже если при ухудшении симптомов БА больной значительно увеличит дозу комбинированного ингалятора, это не повлечет за собой серьезных побочных явлений.
Литература:
1. Barnes PJ, Godfrey S. Asthma therapy. Martin Dunitz Ltd, London, 1998: pp. 1- 150.
2. National Heart, Lung and Blood Institute, National institutes of Health, Word Health Organization. Global Initiative for Asthma. Bethesda: NIH/NHLBI, 1998; publication number 96-3659B
3. OByrne PM. Inhaled corticosteroid therapy in newly detected mild asthma. Drugs 1999; 58 (Suppl.4): 17- 24
4. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001 Aug;95 Suppl B:S12-6
5. Roth M., Rudiger J. J., Bihl M. P., Leufgen H., Cornelius B. C., Gencay M., Soler M., Perruchoud A. P., Tamm M. The b2-agonist formoterol activates the glucocorticoid receptor in vivo. Eur Respir J 2000; 18 (Suppl 31): 437s- 438s.
6. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337:1405-11
7. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addiction of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). Brit Med J 2000; 320: 1368- 73.
8. Juniper EF, Svensson K, OByrne PM, Barnes PJ, Bauer C-A, Lofdahl C-GA,. Postma DS, Pauwels RA, Tattersfield AE, Ullman A. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with or without formoterol. Eur Respir J 1999; 14: 1038-1043.
9. Kips JC, OConnor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, OByrne PM. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000 Mar;161(3 Pt 1):996-1001
10. Shaw M, Jackson W. Symbicort. Product Monograph. The single inhaler for asthma. Clinical Vision Ltd and AstraZeneka, 2001: pp.1- 52.
11. Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lotvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers. Pulm Pharmacol Ther 2001;14(1):29-34
12. Edsbacker S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids. Drugs 1999; 58(Suppl.4): 7- 16.
13. Lindblad T., Granlund K. M., Rollwage U., Steckel H., Trofast E. Characteristics of a dry powder inhaler containing both budesonide and formoterol. Eur Respir J 2000; 18 (Suppl 31): 455s
14. Granlund K. M., Asking L., Lindblad T., Rollwage U., Steckel H. An in-vitro comparison of budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol in dry powder inhalers. Eur Respir J 2000; 18 (Suppl 31): 455s
15. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H, Perpina M, Hedman J, ONeill S, Ekstrom T. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with with budesonide alone. Eur Respir J 2001 Aug;18(2):262-8
16. Schmier JK, Leidy NK. The complexity of treatment adherence in adults with asthma challenges and opportunities. J Asthma 1998; 35: 455- 72.
17. Shaw M, Jackson W. Pulmicort Turbuhaler once daily. Clinical Vision Ltd and Astra Drago AB, 1998: pp.1- 43.
18. Campbell LM. Once-daily inhaled corticosteroids in mild to moderate asthma. Drugs 1999; 58(Suppl.4): 25- 33.
19. Buhl R., Creemers J.P.H.M., Vondra V., Martelli N.A. Once-daily budesonide/formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 33): 21s
20. Buhl R., Creemers J.P.H.M., Vondra V., Martelli N.A. Improved and maintained asthma control with once-daily budesonide/formoterol single inhaler therapy in mild-to-moderate persistent asthma. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 33): 21s
21. Kuna P., Chuchalin A., Ringdal N., De la Padilla E.A., Black P., Lindqvist A., Nihlen U., Vogelmeier C. Lowdose singleinhaler budesonide/formoterol administered once daily is effective in mildpersistent asthma. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 33): 158s
22. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 18 (Suppl 31): 33s
23. Rosenhall L., Stahl E., Heinig J.H., Lindqvist A., Leegard J., Bergqvist P.B.F. Healthrelated quality of life and asthma control in patients treated with budesonide and formoterol in a single inhaler. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 33): 46s
24. Rosenhall L., Ericsson K., Borg S., Andersson F. Healthcare costs are reduced when asthma is treated with budesonide and formoterol in a single inhaler compared with the same medication via separate inhalers. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 33): 54s
Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

08.02.2007


Смотрите также:
О показаниях к реваскуляризации остроишемизированного миокарда тромболизисом на фоне ингибиторов ККС и способах предотвращения реперфузионных повреждений,   Милые усталые глаза,   Сибирская язва - диагностика и лечение,   Мезо-эра косметологии,   Еще раз о гиперпластических процессах эндометрия перименопаузального периода
Интересные факты:
Псориаз: клинические и терапевтические аспекты
Профессор С.М. Федоров Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ, Москва
Как избавиться от своих и чужих страхов
Во-первых, если с вами что-то не в порядке, надо смело признаться себе в этом. Один из самых неудачных способов справляться с тем, что мешает жить, - это игнорировать свои внутренние проблемы. Такой метод реагирования: не допускать в сознание свои психологические трудности - очень характерен для мужчин, которые составляют значительное меньшинство посетителей психологических консультаций. Иногда к
Исследование возможности консервативного лечения желчнокаменной болезни с использованием низкоэнергетического лазера
С. Е. Павлов Кандидат медицинских наук, РГМУ, Москва

Применение неинвазивных (прежде всего — транскутанного) методов лазерного воздействия перспективно и логично, особенно если учесть высокую проникающую способность лазерного излучения в биологические ткани и простоту проведения таких процедур. Не менее важно отсутствие каких-либо субъективных ощущений у больного во время подобных се

Кино в желудке
При слове"гастроскопия" у вас холодеет под ложечкой и срабатывает рвотныйрефлекс? Значит, вы живете в прошлом веке. В наше время пройтигастроскопию так же легко, как вздремнуть на работе, утверждаеткандидат медицинских наук, врач-эндоскопист Клиники грудной хирургиМосковской медицинской академии имени И. М. Сеченова Екатерина Юрьевна Патока.
Локальная терапия остеоартроза
Владимир Викторович Цурко Проф. кафедры гематологии и гериатрии ММА им. И.М. Сеченова Остеоартроз (ОА), или остеоартрит (по международной терминологии) — одно из самых распространенных заболеваний человека, сопровождающееся развитием суставного синдрома. В основе этой патологии лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь гиалинового хряща, синовиальной оболочки, сустав

 


© 2005-2017 www.medband.ru, написать письмо
Комбинированные ингаляционные препараты - новый подход к лечению бронхиальной астмы
Медицина от А до Я. Заболевания. Симптомы.
Rambler's Top100