Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Место левофлоксацина в терапии внебольничных пневмоний

Е.А. Ушкалова
Врач-пульмонолог

Основанием для широкого применения фторхинолонов (ФХ) с улучшенной антипневмококковой активностью (новых ФХ) при внебольничной пневмонии (ВП) является, прежде всего, наиболее адекватный спектр антимикробной активности, “покрывающий” практически все основные возбудители ВП: грамположительные и грамотрицательные, внеклеточные и внутриклеточные. Этим новые ФХ выгодно отличаются от своих предшественников – ципрофлоксацина и офлоксацина, применение которых при ВП ограничивает недостаточная активность в отношении грамположительных возбудителей, включая наиболее распространенный патоген – S. pneumoniae.
С другой стороны, новые ФХ имеют преимущества и перед традиционными препаратами выбора при ВП – бета-лактамами и макролидами, поскольку они действуют и на грамотрицательные микроорганизмы (как при моноинфекции, так и в ассоциации с грамположительными возбудителями). Их дополнительным преимуществом перед бета-лактамами является активность в отношении внутриклеточных атипичных возбудителей – микоплазм, хламидий и легионелл, занимающих важное место в этиологической структуре ВП. Следует отметить, что в России в последние несколько лет наблюдается рост частоты хламидийных пневмоний [1].
Значение ФХ в лечении внебольничных пневмоний увеличивается и в связи с распространением по миру “эпидемии” пенициллиноустойчивых S. pneumoniae. Уровень резистентности пневмококка к пенициллинам в некоторых европейских странах достиг 40%, а в отдельных регионах – 60–86% [2–4]. В России проблема устойчивости S. pneumoniae к пенициллинам пока стоит не столь остро. По данным многоцентрового исследования ПеГАС-1 [19], умеренно резистентные штаммы составили 7%. Однако в Сибири определяются уже не только умеренно резистентные штаммы, но и штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 4–8 мг/л [5]. Ситуация с устойчивостью к пенициллинам может меняться весьма быстро. Например, в США в 1989 г. доля резистентных штаммов составляла 3,8%, в 1990–1991 – 17,6%, а в 1997–1998 гг. – уже 44% [6, 7].
Одновременно быстро нарастает частота мультирезистентных штаммов пневмококка, устойчивых сразу к нескольким антибиотикам, включая макролиды и тетрациклины. В ряде европейских стран резистентность S. pneumoniae к макролидам составляет 30–50% [89]. В России она пока сохраняется на низком уровне (менее 5%), однако резистентность к тетрациклинам составила в среднем 27,1% [19], а в отдельных регионах устойчивость к доксициклину достигла 65% [10]. Высокий уровень устойчивости возбудителей пневмонии наблюдается в России и к необоснованно широко применяемому ко_тримоксазолу: S. pneumoniae – 60% [10], H. influenzae – 20% [5].
Резистентность пневмококка к ФХ, напротив, остается в мире на очень низком уровне – менее 1% [11]. Среди ФХ с улучшенной антипневмококковой активностью наибольший клинический опыт накоплен по использованию левофлоксацина (ЛФ). Он был первым препаратом из этой группы, примененным для эмпирической терапии ВП, и первым завоевал епутацию “респираторного”. Большинство данных по резистентности клинических штаммов возбудителей ВП к новым ФХ также относятся к левофлоксацину.
При оценке чувствительности in vitro к 11 антибиотикам 2632 штаммов S. pneumoniae, выделенных в 1997–1999 гг. в 94 центрах Европы, Северной и Южной Америки, резистентность к пенициллину (резистентные + умеренно резистентные штаммы) составила 37,9%, ко-тримоксазолу – 35,8%, кларитромицину – 28,8%, азитромицину – 28,1%, офлоксацину – 0,7%, левофлоксацину – 0,3% [12].
В различных регионах России, по данным многоцентрового исследования, проведенного в 2000–2001 гг., не выявлено ни одного случая устойчивости пневмококков к левофлоксацину [5].
Более того, новые ФХ сохраняют активность и в отношении пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae. Уровень устойчивости к левофлоксацину среди пенициллинорезистентных (N = 411) и макролидорезистентных (N = 649) штаммов S. pneumoniae в международном исследовании [12] был менее 2%. В ряде других исследований клинические штаммы со сниженной чувствительностью к бета-лактамам и макролидам проявляли 100% чувствительность к ЛФ [13]. В исследовании TRUST в США устойчивость к ЛФ за более чем 4 года его широкого применения составила всего 0,5% [14].
Высокий уровень чувствительности к левофлоксацину наблюдается и у другого возбудителя пневмонии – S. aureus (96,6% из 863 штаммов) [15].
Левофлоксацин активно действует на внутриклеточные и грамотрицательные возбудители. По активности in vitro в отношении легионелл он превосходит ципрофлоксацин, большинство макролидов и доксициклин и оказывает выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ), превышающий по длительности ПАЭ макролидов и офлоксацина. По действию на микоплазмы (М. pneumoniae, U. urealyticum) и хламидии (С. pneumoniae) левофлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин. Диапазон МПК левофлоксацина для Enterobacteriaceae и Haemophillus spp. находится в пределах <0,008–2 мг/л. Хорошая чувствительность сохраняется и на фоне его широкого применения: в исследовании TRUST не выявлено ни одного устойчивого клинического штамма H. influenzae [14].
В многоцентровом исследовании чувствительность к левофлоксацину выделенных в отделениях интенсивной терапии, онкологии, гематологии 2906 штаммов бактерий (как грамотрицательных, так и грамположительных) была на уровне 94–100% [16].
Таким образом, спектр действия, включающий практически все возбудители ВП, и высокая чувствительность клинических штаммов определяют широкие возможности применения ФХ с улучшенной пневмококковой активностью для лечения инфекций разной этиологии, в том числе полимикробной. Левофлоксацин рекомендован FDA в качестве препарата первого ряда для лечения ВП, вызванной пенициллинорезистентным S. pneumoniae.
Эффективность левофлоксацина при ВП
Эффективность левофлоксацина при ВП была показана в многочисленных исследованиях, включая крупные многоцентровые. В большом несравнительном исследовании (более 1000 пациентов) клиническое излечение при монотерапии ЛФ наблюдалось у 94% больных, бактериологическое – у 96% [17].
У амбулаторных больных ЛФ проявлял сопоставимую эффективность с амоксициллином/клавуланатом, превосходя его по переносимости [11]. Анализ результатов 5 других исследований (1989 пациентов), в которых ЛФ вводили внутрь или внутривенно в дозе 500–1000 мг/сут, показал, что он не уступает по эффективности препаратам сравнения или превосходит последние – амоксициллин (3 г/сут), амоксициллин/клавуланат (1500 мг/сут), цефтриаксон (1–4 г/сут в виде монотерапии или в комбинации с макролидом и/или с последовательным введением цефуроксима аксетила). В целом клиническая эффективность левофлоксацина составила 93,5% (у больных с бактериемией – 86,2%), препаратов сравнения – 90,7% (84,4%), бактериологическая эффективность – соответственно 94,9 и 95,3% [18].
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании (более 600 госпитализированных больных) внутривенная или ступенчатая терапия левофлоксацином по 500 мг 2 раза в сутки не уступала по эффективности внутривенной терапии цефтриаксоном в дозе 4 г/сут [19]. В другом исследовании у 700 пациентов с легкой/среднетяжелой ВП показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность внутривенной или ступенчатой терапии ЛФ по сравнению с внутривенной терапией цефтриаксоном или последовательным применением цефтриаксона и цефуроксима аксетила [11].
По результатам метаанализа, частота клинического выздоровления при применении левофлоксацина (78,9%) была достоверно выше, чем при использовании макролидов (азитромицин – 57%, кларитромицин – 63,3%) [20]. При лечении ЛФ была отмечена высокая частота нежелательных явлений, однако авторы отмечают, что профиль безопасности ЛФ практически не отличается от макролидов, и рекомендуют его применение при ВП. В сравнительном исследовании с цефтриаксоном и комбинацией цефуроксима аксетил/эритромицин, включавшем 500 больных, клиническая эффективность монотерапии левофлоксацином составила 96% (90% в группах сравнения), бактериологическая – соответственно 98 и 85%. Кроме того, ЛФ лучше переносился, чем препараты сравнения, – побочные реакции наблюдались соответственно с частотой 5,8 и 8,5% [21]. При среднетяжелых и тяжелых пневмониях ЛФ в терапевтических дозах проявлял сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность с комбинацией цефтриаксон/азитромицин [22]. Анализ результатов лечения левофлоксацином пневмонии, вызванной атипичными возбудителями (n = 191), подтверждает его высокую клиническую эффективность, составившую при инфекции L. pneumophila 92%, M. pneumoniae – 100% и C. pneumoniae – 96% [23]. В целом эффективность ЛФ при пневмониях, обусловленных атипичными возбудителями, была равна 96%, препаратов сравнения (цефтриаксон, цефуроксим аксетил, амоксициллин/клавуланат) – 94%.
На основании анализа научных публикаций [24] можно сделать вывод о том, что при эмпирической терапии внебольничной пневмонии левофлоксацин по клинической эффективности (96%) не уступает антибиотикам других групп или превосходит таковые – кларитромицин (65%), рокситромицин (98%), пенициллин (77%), амоксициллин/клавуланат (91%), амоксициллин (84%), пиперациллин (96%), цефтриаксон (90%), цефтазидим (100%). Бактериологическая эффективность ЛФ составляла 90%.
Переносимость ЛФ
Высокая частота нежелательных эффектов (НЭ), полученная в метаанализе [24], не совпадает с результатами многочисленных клинических исследований ЛФ при инфекциях разной локализации и данными мониторинга побочных реакций. В целом левофлоксацин отличается очень хорошей переносимостью и превосходит по данному показателю практически все другие ФХ (табл. 1). Так, при лечении инфекций нижних дыхательных путей в дозе 300 мг/сут на протяжении не более 2 нед легкие побочные реакции отмечены у 12 из 106больных, отмен препарата из-за плохой переносимости не было [25]. В IV фазе многоцентрового клинического испытания ЛФ, включавшего 11146 больных с инфекциями разной этиологии и локализации, НЭ встречались с частотой 1,2% (178 случаев), профиль НЭ не отличался от офлоксацина [26]. По данным обзора клинических исследований в Северной Америке, частота НЭ при применении ЛФ составляла 2–10%
Клиническая фармакология
По обобщенным данным клинических испытаний, побочные реакции на ЛФ развивались с частотой 6,2%, препарат отменяли из_за плохой переносимости в 3,3% случаев [27].
Наиболее распространенные побочные явления при приеме левофлоксацина включают тошноту (1,3%) и диарею (1,0%). Другие НЭ встречались в клинических испытаниях с частотой менее 1% [28]. Левофлоксацин реже всех других
ФХ вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системы (ЦНС) [29]. По частоте побочных эффектов со стороны ЦНС ФХ можно расположить в порядке убывания: тровафлоксацин > норфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > > левофлоксацин. В клинических испытаниях левофлоксацина НЭ со стороны ЦНС наблюдались у 0,2–1,1% больных. В большинстве случаев они проявлялись легким головокружением, тревогой, усталостью, головной болью и самостоятельно разрешались после отмены препарата [28].
В многоцентровом исследовании (n = 5388) не было зарегистрировано ни одного случая фототоксических реакций или удлинения интервала QT на ЭКГ при приеме левофлоксацина [30]. По данным 9 клинических исследований, фототоксические эффекты наблюдались у 0,03% больных при применении ЛФ (0,36% у других ФХ) [28].
При лечении ЛФ зарегистрированы единичные случаи тендинитов, но разрывов сухожилий не описано [28, 29]. Также не наблюдалось случаев острой почечной недостаточности, артропатий и артралгий [28, 29]. Повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза при лечении ЛФ отмечено у 0,3% пациентов [28].
По данным клинических испытаний, в которых ЛФ принимали 5388 больных, НЭ со стороны гепатобилиарной системы (повышение уровня печеночных ферментов и билирубина) наблюдались менее чем в 1% случаев [30]. За 6 лет широкого применения количество назначений ЛФ превысило 130 млн. При постмаркетинговом мониторинге побочных реакций за этот период получено 64 сообщения о нежелательных сердечнососудистых реакциях на ЛФ [23], включая 11 сообщений об аритмии по типу torsades de pointes [31, 32]. Больные, у которых развилась аритмия, имели редрасполагающие факторы – сердечные заболевания или сопутствующий прием других лекарственных средств, способных удлинять интервал QТ. Причинно-следственная связь с ЛФ окончательно не установлена. Частота удлинения интервала QТ составляла 0,2–0,3 на 100000 случаев [33].
На 67 млн. назначений ЛФ при постмаркетинговом мониторинге приходилось 167 сообщений о НЭ со стороны гепатобилиарной системы [34]. Гепатотоксические реакции встречались с частотой 0,00001%.
В 1997–1999 гг. в США наблюдались 4 случая тяжелых реакций со стороны ЦНС (возбуждение, спутанность сознания) на 100000 больных [33]. Таким образом, хорошая переносимость левофлоксацина была показана в клинических исследованиях и подтверждена при его широком применении. Кроме того, безопасность ЛФ определяется и более низким потенциалом лекарственных взаимодействий, в частности с производными метилксантина. По способности взаимодействовать с теофиллином фторхинолоны можно расположить в порядке убывания: эноксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин [28]. Отсутствие клинически значимого взаимодействия с теофиллином значительно расширяет возможности применения левофлоксацина у больных с бронхообструктивным синдромом, являющимся основным сопутствующим заболеванием при инфекциях нижних дыхательных путей.

Таблица 1. Частота побочных реакций на ФХ и их отмены в клинических исследованиях


Таблица 2. Нежелательные явления при применении новых фторхинолонов


Левофлоксацин и другие новые фторхинолоны
В России наряду с левофлоксацином зарегистрировано еще два фторхинолона с улучшенной антипневмококковой активностью – спарфлоксацин и моксифлоксацин. Левофлоксацин имеет определенные преимущества перед ними в отношении показаний к применению, фармакокинетики и переносимости.
Левофлоксацин является единственным из трех препаратов, рекомендованным для лечения пневмонии, вызванной пенициллинорезистентными пневмококками и клебсиеллой [35]. Моксифлоксацин не показан для лечения инфекций, вызванных Legionella pneumophila [36].
Спарфлоксацин предназначен для приема внутрь, поэтому не может использоваться для монотерапии тяжелых пневмоний. Лекарственная форма моксифлоксацина для внутривенного введения еще не зарегистрирована в России. Напротив, наличие у ЛФ лекарственных форм для перорального и внутривенного введения позволяет использовать его у госпитализированных больных как для парентерального, так и для ступенчатого лечения.
Ступенчатое лечение (при сопоставимой эффективности с парентеральным) представляет существенные преимущества для пациентов, медицинского персонала, лечебного учреждения и здравоохранения в целом:

  • сокращение продолжительности госпитализации;

  • повышение качества жизни пациента в период лечения (более быстрый перевод на пероральный прием антибиотика и лечение в амбулаторных условиях);

  • снижение риска нозокомиальных инфекций;

  • повышение безопасности лечения;

  • уменьшение финансовых затрат на лечение (меньшая продолжительность пребывания в стационаре, меньшая стоимость пероральных антибиотиков, отсутствие дополнительных расходов на парентеральное введение, меньшие затраты времени медперсонала).

Фармакокинетические преимущества левофлоксацина связаны с его практически полной биодоступностью (99–100%), позволяющей достигать сопоставимых концентраций в крови при пероральном и внутривенном введении, и устойчивостью к биотрансформации (метаболизму подвергается около 5% введенной дозы) [37].
К фармакодинамическим параметрам, коррелирующим с успешными клиническими и микробиологическими результатами лечения, относятся отношение максимальной концентрации не связанного с белками препарата (Cmax) к его МПК и отношение 24-часовой площади свободной фракции под кривой концентраций (AUC) к МПК. При грамотрицательных инфекциях вероятность успешных результатов повышается при Cmax/МПК > 10 и AUC/МПК > 125. При инфекциях, вызванных S. pneumoniae,благоприятным считается соотношение AUC/МПК > 30 [38].
Левофлоксацин создает самые высокие концентрации в крови (5,1–6,96 мг/л) среди всех ФХ [38] и самую высокую величину AUC (при однократном приеме внутрь 500 мг 48 мг/(л ч)) [39]. Максимальные концентрации спарфлоксацина и моксифлоксацина при пероральном приеме 400 мг равны соответственно 1,3 и 3,4 мг/л. AUC моксифлоксацина (36 мг/(л ч)) примерно в 1,4 раза меньше, чем у ЛФ [39]. Время достижения максимальных концентраций (1,3 ч) при пероральном приеме ЛФ значительно меньше, чем у спарфлоксацина (4–5 ч).
Левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин имеют одинаковый профиль побочных реакций, характерный для ФХ. Однако применение спарфлоксацина в значительной степени ограничивает его высокая фототоксичность. Частота фототоксических реакций у спарфлоксацина составила 7,9% по сравнению с 0,9% у таких препаратов, как эритромицин, цефаклор, офлоксацин, кларитромицин и ципрофлоксацин [40, 41]. Моксифлоксацин разрешен к медицинскому применению значительно позже левофлоксацина, поэтому его безопасность при широком использовании изучена хуже. Определенное беспокойство вызывает влияние моксифлоксацина на интервал QT [36, 42]. В метаанализе показано, что удлинение интервала QT наблюдалось у 2,8% из 2650 пациентов, принимавших моксифлоксацин в дозе 400 мг.
При постмаркетинговом мониторинге НЭ клинически значимые сердечнососудистые нарушения зарегистрированы у 22 пациентов на 1,2 млн. назначений, 15 из них расценены как тяжелые [43].
В целом при лечении ЛФ побочные реакции наблюдаются реже, чем при применении моксифлоксацина и спарфлоксацина (табл. 2). Он реже других ФХ вызывает НЭ со стороны ЖКТ и ЦНС.
Заключение
По совокупности показателей левофлоксацин в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к современным препаратам для лечения внебольничных пневмоний. Применение левофлоксацина обосновано и с экономической точки зрения. Лечение левофлоксацином приводит к быстрой стабилизации процесса даже при тяжелых формах пневмонии и сокращает длительность госпитализации [44].
Основаниями для применения левофлоксацина при внебольничных пневмониях у амбулаторных и госпитализированных больных являются:

  • широкий спектр антимикробной активности, включающий практически все основные возбудители, в том числе атипичные и грамотрицательные;

  • высокая чувствительность клинических штаммов основных возбудителей, включая резистентные к другим антибиотикам;

  • благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства;

  • наличие лекарственных форм для перорального и парентерального применения;

  • высокая эффективность при пероральном и внутривенном введении;

  • возможность проведения ступенчатой терапии;

  • низкая токсичность и хорошая переносимость;

  • низкий риск лекарственных взаимодействий;

  • удобство применения.


27.02.2003


Смотрите также:
Какой ты спорщик, однако...,   Достаточны ли для постановки диагноза ишемической болезни сердца положительный нагрузочный тест, наличие основных факторов риска у мужчины с кардиалогией?,   Последние 5 кг,   Как продлить молодость?,   Рациональное применение и алгоритм выбора жаропонижающих лекарственных средств у детей
Интересные факты:
Новые информационные технологии в лучевой диагностике на примере использования аппарата ФМЦ-НП/О
С.Е. Бару, *В.В. Кретов, Ю.Г. Украинцев ИЯФ им. Г.И. Будкера СО РАН, г. Новосибирск, *ЗАО «Научприбор», г. Орел, Россия
Легальные и нелегальные пластические операции
Увеличение размеров груди. Под жировую клетчатку груди устанавливаются силиконовые (или иные) имплантанты. Операция проводится под общим наркозом в условиях хирургического отделения, цена зависит от стоимости имплантантов, колеблется от 1000 до 20000 у. е. Если новая грудь надоест, имплантанты можно удалить или заменить на другие. Так сделала, например, Памела Андерсон, продав отслужившие св
Посадил дед… редьку
. Ее изображение можно увидеть даже на каменных глыбах пирамиды Хеопса. Есть множество сортов редьки, отличающихся разной степенью горечи, остроты и сочности. Редька возбуждает аппетит, и потому чаще всего ее используют как закуску. В ней масса полезных веществ, но вкус и запах ее определяют эфирные масла и гликозиды, которые к тому же обладают противомикробными свойствами.
Новости онкологии
ВИТАМИНЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ Микроэлементы не только очень важны для работы многих систем и органов,но и защищают нас от рака. Совсем недавно китайские ученые обнаружили,что у больных онкологическими заболеваниями количество микроэлементов впечени, в волосах и некоторых других органах резко снижено. Возможно,это и послужило толчком для развития опухоли. Богатая микроэлементамидиета
Анафилактический шок у детей и подростков
Анафилактический шок является прототипом абсолютно безотлагательного состояния, эволюция которого может привести к смерти. Он вызывает резкое и тяжелое нарушение кардиоваскулярного баланса в ответ на введение в организм инородной субстанции. Он реже встречается у детей, чем у взрослых, и чаще всего поражает лиц женского пола.

 


© 2005-2017 www.medband.ru, написать письмо
Место левофлоксацина в терапии внебольничных пневмоний
Медицина от А до Я. Заболевания. Симптомы.
Rambler's Top100