Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Симптом-модифицирующая терапия идиопатического анкилозирующего спондилоартрита

Д.м.н. В.В. Бадокин
РМАПО

Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (ИАС) или болезнь Бехтерева является основной формой воспалительных заболеваний позвоночника. Это заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илеосакральных и межпозвонковых суставов, обызвествлению спинальных связок и ограничению подвижности позвоночника. Для ИАС характерны и разнообразные системные проявления, которые в ряде случаев определяют прогноз заболевания и его исходы.
Интерес к ИАС существенно возрос после выделения Моll J.M.H. группы заболеваний, названных им (серонегативные спондилоартриты/спондило–артропатии) (ССА) [1]. ССА объединяет большое число перекрестных симптомов, а также ассоциирован с HLA–B27. К этой группе, помимо ИАС, относятся также реактивные артриты, псориатический артрит, поражения суставов при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона и недифференцированный спондилоартрит. Автономность других форм, входящих в группу спондилоартритов, а именно, синдрома SAPHO, острого переднего увеита и SEA–синдрома, пока полностью не решена. Распространенность спондилоартритов в целом составляет 0,6–1,9%, а распространенность ИАС колеблется, по данным разных авторов, от 0,1 до 1,4% [2]. Однако истинная распространенность анкилозирующих спондилоартритов, по–видимому, более высокая, чем это приводится, так как до последнего времени нет общепринятых диагностических критериев некоторых нозологических форм, входящих в эту группу, что и затрудняет их распознавание. Лидирующее положение среди ССА занимает ИАС (болезнь Бехтерева), который является моделью для разработки методов терапии, пригодных и для других заболеваний этой группы.
Социальное значение ИАС подчеркивается тем обстоятельством, что эта болезнь начинается в молодом возрасте, а пик ее заболеваемости падает на возраст 15–30 лет, причем средний возраст начала болезни соответствует 24 годам. Чаще болеют мужчины, но и у женщин нередко встречается ИАС, который протекает более благоприятно, чем у мужчин. У женщин обычно не наблюдается выраженной деформации позвоночника даже при наличии множественного синдесмофитоза. В то же время поражение периферических суставов, как и заинтересованность шейного отдела позвоночника и симфиза, напротив, чаще встречается у женщин. Ассоциация с HLA–B27 не связана с половой принадлежностью больных.
Патоморфология ИАС имеет существенные отличия от патоморфологии ревматоидного артрита, что, по–видимому, и определяет особенности ответа на лекарственную терапию (табл. 1). Если при ревматоидном артрите воспалительный процесс начинается с синовиальной оболочки, то при ИАС первично поражаются энтезы и кость в области прикрепления к ней энтезов и лишь позже (вторично) воспаление распространяется на синовиальную оболочку [3]. Эти особенности относятся не только к корневым и периферическим суставам, но и к поражению позвоночника, где формирование синдесмофитов можно рассматривать как частный вариант генерализованной энтезопатии. В некоторых случаях при ИАС наблюдается значительное ограничение подвижности какого–либо сустава, например, тазобедренного, без рентгенологических признаков деструкции суставных поверхностей или даже сужения суставной щели. В таких случаях функциональная недостаточность сустава является следствием имевшего место капсулита, который начинается с области прикрепления капсулы сустава непосредственно к кости.

Морфологические изменения при ИАС находят свое отображение в рентгенологической картине. Анализ рентгенограмм суставов и позвоночника позволяет охарактеризовать объем и степень выраженности патологических стигматов и верифицировать диагноз (табл. 2).

Клиническая картина ИАС характеризуется выраженной гетерогенностью. Возможны случаи с изолированным поражением позвоночника (центральная форма), с одновременным поражением позвоночника и корневых (ризомелическая форма) или периферических суставов. Однако во всех случаях наблюдается прогрессирующее поражение осевого скелета с нарастающим ограничением подвижности позвоночника и его деформацией. При поражении тазобедренных суставов наблюдается особенно неблагоприятный прогноз с ранней и стойкой инвалидизацией больных, а часто и с необходимостью проведения эндопротезирования пораженного сустава. В целом по своей суммарной оценке тяжелые случаи ИАС протекают с таким же низким качеством жизни, как и тяжелые случаи ревматоидного артрита. По данным Ward M.M. [4], низкое качество жизни объясняется выраженной скованностью, наблюдающейся при этом заболевании у 90% пациентов, болью (83%), повышенной утомляемостью (62%), плохим сном (54%), тревогой за будущее (50%) и побочными явлениями проводимой медикаментозной терапии (41%).
О тяжести ИАС можно судить и по большому проценту больных, имеющих стойкую потерю трудоспособности. При детальном проспективном изучении 100 больных выяснилось, что стойкая потеря трудоспособности в среднем наступает спустя 15,6 лет от начала болезни. Инвалидность при этом заболевании ассоциируется с низким уровнем образования, полной оссификацией позвоночника, острым передним увеитом, женским полом и наличием сопутствующих заболеваний [5]. Относительный риск летальных исходов при ИАС выше по сравнению с общей популяцией на 50%, причем превосходит в 4 раза от желудочно–кишечных осложнений, в 2 раза – от несчастных случаев, в 2 раза – от суицида, в 2 раза – от цереброваскулярной недостаточности и в 1,4 раза – от циркуляторных нарушений. Предикторы тяжелого течения ИАС включают большое число клинико–рентгенологических, лабораторных и генетических факторов, что следует учитывать при определении терапевтической тактики этого заболевания (табл. 3). Имеются доказательства, что темпы прогрессирования ИАС наиболее выражены в первые 10 лет болезни.

Конкретное содержание терапии ИАС определяется клинической формой заболевания, степенью активности воспалительного процесса, наличием и выраженностью системных проявлений, функциональной способностью суставов и позвоночника. Несмотря на большое значение физических методов лечения и широкий диапазон реабилитационных мероприятий, направленных на профилактику деформации позвоночника и ограничение его подвижности, а также на коррекцию уже развившихся изменений, медикаментозная терапия у таких больных имеет первостепенное значение (табл. 4).

Этиотропная терапия при ИАС не проводится. Роль энтерогенной инфекции (Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli) в качестве триггерной инфекции остается дискутабельной, а назначение антибиотиков на любом этапе развития ИАС, включая дебют заболевания, не дает положительного эффекта. Основой лечения является использование разнообразных противовоспалительных средств. Применение такой терапии направлено как на подавление воспалительного процесса в позвоночнике и периферических суставах, так и на замедление темпов прогрессирования заболевания, что способствует вторичной профилактике необратимых изменений в опорно–двигательном аппарате.
Симптоматическая терапия ИАС предусматривает, в первую очередь, применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), воздействующих на два основных проявления этого заболевания – боль и ригидность. Известно, что боль воспалительного типа в позвоночнике (боль в ранние утренние часы на протяжении трех и более месяцев, не уменьшающаяся в покое и ослабевающая после двигательной нагрузки) входит в диагностические критерии ИАС. Кроме того, интенсивность боли является одним из критериев ответа на проводимую терапию или критерием ремиссии при этом заболевании (ASAS response criteria и ASAS remission criteria) [6]. Боли в позвоночнике появляются рано и беспокоят пациента в течение продолжительного времени, иногда исчисляющегося годами. Со временем они становятся менее выраженными, а ведущее место в клинической картине занимает тугоподвижность и деформация позвоночника со значительным нарушением его функции. Боль появляется не только в области проекции пояснично–крестцовых суставов, как это наблюдается в раннюю стадию заболевания, но и в других отделах позвоночника.
НПВП являются лекарствами первой линии и облигатным компонентом комбинированной терапии ИАС. Они быстро снижают интенсивность боли, а также продолжительность и выраженность утренней ригидности, а положительный эффект в первые 48 ч их приема рассматривается в качестве одного из диагностических критериев этого заболевания [7].
Остается неясным вопрос о возможности активного влияния НПВП на прогноз ИАС, включая и лиц, у которых удается контролировать воспалительную активность с помощью этих препаратов. Следует иметь в виду, что после отмены НПВП симптомы воспаления (боль, припухлость суставов и скованность) обычно вновь нарастают спустя несколько дней, а то и нескольких часов. Полагают, что эти препараты не влияют на темпы прогрессирования структурных изменений в позвоночнике, в том числе и у больных, у которых наблюдается яркий клинический (антивоспалительный) эффект.
Фенилбутазон, который был введен в клиническую практику в 1949 году и для которого впервые применили термин «нестероидный противовоспалительный препарат», обладает наиболее высокой эффективностью в плане контролирования основных симптомов ИАС – боли, припухлости суставов и ригидности. Однако широкое лечение этим препаратом ограничено возможностью развития при его применении серьезных побочных реакций, например, апластической анемии или гепатопатии. Поэтому этот препарат используется в ревматологии лишь в исключительных случаях.
Высокую эффективность при ИАС имеют и производные индолуксусной кислоты – индометацин и метиндол. Некоторые больные принимают эти препараты в дозе 100–150 мг/сут на протяжении многих месяцев и даже лет. Производные индола также обладают широким спектром побочных реакций, включая поражение почек, желудочно–кишечную токсичность, задержку жидкости, токсические явления со стороны центральной нервной системы. Многие авторы отмечают, что переносимость этих препаратов у больных с ИАС и другими спондилоартртами обычно лучше, чем у больных с другими заболеваниями. НПВП второй генерации (кетопрофен, флурбипрофен, диклофенак и др.) также широко применяются для лечения ИАС [9].
При лечении больных ИАС, как и многими другими заболеваниями, следует учитывать индивидуальные вариации ответа больных на НПВП. Все они обладают противовоспалительными свойства, но им присущ и широкий спектр побочных реакций и, прежде всего, гастроэнтерологических. Новое поколение НПВП, которые являются селективными ингибиторами СОХ– 2, имеет существенно меньше побочных реакций по сравнению с традиционными НПВП при примерно одинаковой противовоспалительной активности [10].
При наличии выраженной ригидности применяют миорелаксанты (Мидокалм и др.). Утренняя скованность является вторым наиболее значимым симптомом ИАС. Продолжительная и выраженная ригидность являются проявлением высокой активности воспалительного процесса, причем отображает ее в большей степени, чем лабораторные тесты. У больных ИАС наблюдается и рефлекторное напряжение мышц, которое, в свою очередь, еще более способствует ограничению подвижности позвоночника, вызванного, прежде всего, структурными изменениями. В этих случаях применение миорелаксантов увеличивает амплитуду движений в позвоночнике и периферических суставах, что и делает их назначение целесообразным.
Мидокалм (толперизон) является миорелаксантом центрального действия. Он оказывает избирательное угнетающее действие на каудальную часть ретикулярной формации мозга, что и приводит к уменьшению спастичности. Этот препарат обладает мембраностабилизирующим и местноанестезирующим действием, блокирует спиномозговые моно– и полисинаптические рефлексы. Кроме того, он обладает центральным Н–холинолитическим действием, слабой спазмолитической и сосудорасширяющей активностью, причем независимо от влияния центральной нервной системы. Его основным эффектом является снижение повышенного тонуса поперечно–полосатой мускулатуры, что и обосновывает его применение у больных ИАС. Мидокалм быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта и его действие начинается спустя 30 мин. после приема. Лечение следует проводить при выраженной утренней скованности или наличии яркого спастического синдрома. Обычно при ИАС достаточно 100–150 мг/сут Мидокалма. Более быстрый и отчетливый эффект наблюдается при внутримышечном пути введения препарата.
Достоинствами Мидокалма являются отсутствие существенных побочных эффектов и хорошее взаимодействие с НПВП, что во многих случаях позволяет уменьшить дозу последних и вследствие этого ослабить или даже полностью устранить их побочные эффекты (в первую очередь риск язвенного поражения ЖКТ) без снижения эффективности лечения. Кроме того, важным преимуществом Мидокалма является отсутствие седативного эффекта и мышечной слабости при его приеме.
К симптом–модифицирующей терапии относятся и глюкокортикостероиды (ГКС). Гормональная терапия имеет свои особенности при серонегативных спондилоартритах/спондилоартропатиях (ССА) и, в частности при ИАС. Это находит свое отображение в более высокой эффективности локальной терапии ГКС по сравнению с системной. Следует отметить и их более отчетливое положительное влияние на воспалительный процесс в периферических суставах, чем в осевом скелете. Имеются и другие особенности ГКС терапии ССА. Так, редко при лечении рассматриваемых заболеваний ГКС развивается медикаментозный синдром Кушинга, а если и развивается, то его проявления выражены незначительно. Редко встречается и rebound–синдром при быстрой отмене низких и средних доз преднизолона. Что же касается стероидного остеопороза, то он наблюдается лишь в единичных случаях. Значительный остеопороз вообще редко встречается у больных ИАС и не имеет параллелизма как с активностью заболевания в целом, так и с длительным персистированием острофазовых белков, в частности.
Клинический опыт позволяет констатировать, что системная ГКС терапия при ИАС, как и при других спондилоартритах, менее эффективна по сравнению, например, с ревматоидным артритом (табл. 5). Чем можно объяснить относительно низкую эффективность такой терапии у больных ССА? В этом плане первостепенное значение имеет незначительная выраженность воспалительного процесса в периферических суставах и суставах позвоночника или его отсутствие, как и трудности в оценке конкретных показаний для назначения гормональной терапии у больных ИАС. Нередко при ССА имеет место диссонанс между его клинической и лабораторной активностью, что привело к мнению некоторых авторов о нецелесообразности выделения степени активности при ИАС и других спондилоартритах. Особенности ответа организма на ГКС у больных ИАС определяются и небольшим участием гуморального звена иммунитета в развитии и прогрессировании этого заболевания, а, также, возможно, и низкой плотностью глюкокортикоидных рецепторов в тканях у HLA–B27–положительных пациентов.

Отчетливое положительное действие ГКС терапии при ИАС наблюдается у больных с активным синовитом, который по своей морфологической картине близок к изменениям синовиальной оболочки при ревматоидном артрите. Но при этом заболевании возможно преобладание в морфогенезе энтезитов и хрящевой метаплазии капсулы сустава, синовиальной оболочки и связочного аппарата [3]. В таких случаях следует ожидать лишь слабый терапевтический эффект ГКС или даже его отсутствие [12].
И все же при ИАС приходится прибегать как к локальной, так и к системной терапии ГКС. Хороший эффект дает локальное применение пролонгированных ГКС у больных с персистирующим синовитом или упорными энтезитами. Предпринимаются успешные попытки введения локальных ГКС в крестцово–подвздошные суставы под контролем магнтино–резонансной томографии. Системное применение ГКС обосновано у больных с ярко выраженными экссудативными явлениями в суставах, рефрактерных к другим видам медикаментозной терапии, полиартрите, упорном коксите, длительном персистировании высоких концентраций острофазовых белков, максимальной активности воспалительного процесса на протяжении трех и более последующих месяцев, а также у больных с серьезными и множественными системными проявлениями (табл. 6). Доза преднизолона обычно составляет 5–10 мг/сут, ее иногда увеличивают, но не более 15–20 мг/сут. При ИАС терапию ГКС следует проводить короткими курсами.

Первостепенное значение симптом–модифицирующей терапии при ИАС подчеркивается тем обстоятельством, что эффективность препаратов базисного действия при этом заболевании не столь высока, как это имеет место при ревматоидном артрите. Кроме того, спектр препаратов, способных замедлить темпы прогрессирования ИАС, довольно ограничен. Так, при этом заболевании не применяются хинолиновые производные, Д–пеницилламин и соли золота из–за их неэффективности. Что же касается сульфасалазина, то он способствует снижению воспалительной активности в периферических суставах, но не в позвоночнике, и преимущественно у больных с небольшой давностью заболевания [8]. Более эффективен метотрексат, который стали использовать у больных ИАС с торпидностью к НПВП и сульфасалазину как в качестве монотерапии, так и в сочетании с сульфасалазином. Однако значение метотрексата в комплексной терапии ИАС пока не определено и необходимо проведение хорошо контролированных исследований для уточнения конкретных показаний для терапии этим иммуносупрессором, определении оптимальных доз и возможности его воздействия не только на артрит, но на спондилит и воспаленные энтезы.
Литература:
1. Moll J.M.Y. Pathogenic mechanism of B27 related polyarthritis: interplay between genetic and environmental factors. Clin. Eхp. Rheumatol. 1987; 5. Suppl.1; 7–14.
2. Braun J., Bollow M., Remlinger G. et al. Prevalence of spondylarthropathies in HLA–B27–positive and –negative blood donors. Arhritis Rheum. 1998; 41: 58 – 67.
3. McGonagle D., Khan M.A., Mazzo–Ortega H. et al. Enthesitis in spondyloarthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 1999; 11, 4: 244–50.
4. Ward D.D. Health related quality in ankylosing spondylitis: a survey of 175 patients. Arthritis Care Res. 1999; 12: 247–55.
5. Gran О.Т., Skomvoll J.F. The outcome of ankilosing spondylitis: a study of 100 patients. Brit. J. Rheumatol. 1997; 36, 7: 766–71.
6. Dougados M., Dijrmans B., Khan M. et al. Сonventional treatments for ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61, Suppl. III: 40–50.
7. Amor B. Data management in spondylarthropathies. Rheumatology in Europe 1996; 25, 3: 92–95.
8. Dougados M., Revel M., Khan M. Spondyloarthropathy treatment: progress in medical treatment, physical therapy and rehabilitation. Baillaries Clin. Rheumatol. 1998; 12: 717–36.
9. Sieper J., Braun J., Rudwaleit M. et al. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61, Suppl III: 8–18.
10. Аirtal. Product monograph. 2001; 106 p.
11. Бадокин В.В., Агабабова Э.Р., Шубин С.В. Научно–практическая ревматология 2001; 4: 48–55.
12. Fassbender H.G. Non–inflammatory mechanisms of ossification in osteoarthropathia psoriatica. Reumatologia 1998; 36, suppl.: 45–46.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

10.02.2005