Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Болезнь Уиппла


Д.м.н. Б.С. Белов

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Введение
В 1907 г. американский патологоанатом Джордж Х. Уиппл (George Hoit Whipple), работавший в госпитале Дж. Гопкинса, опубликовал секционное наблюдение ранее неизвестного заболевания у 36–летнего мужчины. В течение 5 лет больной, врач по профессии, страдал лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующей потерей веса. При вскрытии обнаружено выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов в сочетании с полисерозитом. При гистологическом исследовании кишечника и лимфоузлов выявлены множественные отложения липидов и большое число макрофагов, содержащих аргирофильные палочкообразные структуры. В качестве наиболее вероятной причины болезни Уиппл указал на нарушение метаболизма липидов и предложил назвать заболевание интестинальной липодистрофией. В то же время он не исключал и инфекционную этиологию заболевания [1].
Следует отметить, что впоследствии Дж. Уиппл опубликовал 270 работ, но больше к данному заболеванию не обращался. В 1934 г. он стал первым в США лауреатом Нобелевской премии в области медицины за разработку проблем лечения и профилактики пернициозной анемии. Несмотря на это, до сих пор его имя тесно ассоциируется с описанным им заболеванием – болезнью Уиппла (БУ).
Этиология и патогенез
В своем оригинальном описании случая Уиппл указывал на сходство палочковидных микробов, найденных им в собственной пластинке 12–перстной кишки, с бледной спирохетой. В то время инфекционная этиология болезни упорно оспаривалась оппонентами по причине ее несоответствия постулатам Коха. Однако, начиная с середины ХХ века, постепенно накапливались факты, свидетельствующие в пользу бактериальной этиологии заболевания. В 1949 г. было установлено, что в биоптатах лимфоузлов и тонкого кишечника содержатся PAS– (periodic acid Schiff) – позитивные макрофаги с включениями, похожими на продукты распада бактерий [2]. Спустя три года был описан первый случай успешного применения антибиотиков у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В начале 60–х гг. описаны палочкообразные тельца, выявленные в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии [3]. И только в работах последнего десятилетия [4–6] с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whippelii (от греческого trophe – питание, eryma – барьер). По своим филогенетическим данным T. whippelii принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2х2,0 mм, трехслойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Полагают, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя.
В патогенезе заболевания наряду с генерализацией инфекции большое значение придается иммунологическим нарушениям. В пользу этого свидетельствуют наблюдаемые у таких больных снижение Т– клеточного соотношения СD4+/CD8+ и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина–12 и g–интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Гипотетический иммунологический дефект выражен достаточно слабо и весьма специфичен по отношению к T. whippelii, поскольку у пациентов с БУ частота возникновения других инфекций не превышает таковую в популяции. Показано, что T. whippelii накапливаются и размножаются в макрофагах. Таким образом, макрофаги, несмотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способность к лизису возбудителя [7].
Эпидемиология
БУ относится к редким заболеваниям. К 2002 г. в литературе имелось чуть более 2000 наблюдений. Наиболее часто БУ выявляется у представителей белой расы – жителей Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%) . Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры. Мужчины поражаются в 8 раз чаще женщин, средний возраст к началу заболевания составляет 50 лет. Имеются отдельные сообщения о семейных случаях БУ. На возможную генетическую компоненту в развитии заболевания указывает повышенная частота обнаружения HLA–B27 (26–40%) у этих пациентов, однако в Италии и Аргентине подобная закономерность не выявлялась [8].
Клиническая картина
БУ является мультисистемным заболеванием, вследствие чего клиническая симптоматика чрезвычайно вариабельна. Заболевание начинается постепенно и в большинстве случаев носит хроническое течение со склонностью к рецидивам.
Наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ является суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 лет. Имеется наблюдение, в котором интервал между поражением суставов и развитием желудочно–кишечных проявлений составил 36 лет [9].
Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом, как «приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 часов. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 раз в неделю, в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 часов, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже – только болезненными» [1]. Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго– или полиартрит (реже – моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы (рис. 1). В большинстве случаев артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS– позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встречаются спондилоартропатии, которые, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Одно– или двухсторонний сакроилеит обнаруживают у 14% больных. Имеются описания анкилозирования крестцово–подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и иных миопатий.

Рис. 1. Поражение суставов при БУ (n=131) [10]
Классическими признаками заболевания являются желудочно–кишечные расстройства. В типичных случаях отмечается диарея (чаще – стеаторея), сопровождающаяся приступообразной болью в животе, синдром нарушенного всасывания и прогрессирующая потеря массы тела. Как следствие, развивается полигиповитаминоз и разнообразные нарушения водно–электролитного обмена.
Примерно у половины больных в развернутой стадии заболевания наблюдается лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечается сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно, на открытых участках тела (но не на слизистых), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, аллопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).
При БУ нередко встречается стойкий кашель, плеврит и пневмонит.
Клинические симптомы поражения сердечно–сосудистой системы наблюдаются в 30–55% случаев. Возможно поражение любой из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. Последний по сравнению с инфекционным эндокардитом, вызванным другими возбудителями, имеет ряд особенностей: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца, нормальная температура тела, отрицательная гемокультура, позитивные ЭхоКГ– данные отмечаются только в 75% случаев. [11]. Описано несколько случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [12,13]. Нередко развивается гипотензия и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность.
Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы – деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25–50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно–дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceetal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с вовлечением ЦНС и (несмотря на относительную редкость) рассматриваются как патогномоничные для БУ [14].
Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречается диффузный хориоретинит, глаукома, кератит.
В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология желудочно–кишечного тракта и эндокринной системы встречается крайне редко.
В течении БУ выделяют три стадии : I – стадия внекишечных симптомов (полиартрит, лихорадка), II – стадия мальабсорбции с прогрессирующим похуданием и тяжелыми метаболическими расстройствами, III – стадия системных проявлений (кардиальных, неврологических и т.д.).
Диагностика
Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагноз БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [15].
Какие–либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышена СОЭ, а также число лейкоцитов и тромбоцитов, СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.
Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию, и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из–за многочисленных желтовато–белых бляшек. При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и 12–перстной кишки нелеченных больных с БУ, выявляют булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри– и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS–позитивной реакцией. Эти PAS–позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.
Считают, что PAS–позитивное вещество – это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS–позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом M. avium–intracellulare (у ВИЧ–инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS–реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально–диагностическое значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретенными лимфангиэктазиями.
Ценным диагностическим подспорьем может служить электронная микроскопия, которая позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.
Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части 12–перстной кишки) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР– диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S– и 23S–РНК), и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицироватьT. whippelii. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой 12–перстной кишки, лимфоузлов, сердечных клапанов (удаленных во время кардиохирургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определенная вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований.
Дифференциальный диагноз БУ проводят с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику (табл. 1). Необходимо заметить, что БУ обязательно должна быть включена в алгоритм диагностического поиска при лихорадке неясного генеза.

Лечение
В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Начиная с 1952 г., когда было сообщено об успешном применении антимикробного препарата (хлорамфеникола) для лечения БУ, до сегодняшнего дня продолжаются поиски оптимальных схем антибактериальной терапии. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием T. whippelii, служат труднопреодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований. Поэтому существующие схемы антимикробной терапии разработаны на эмпирической основе.
До 1980–х гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся в течение 2 недель, с последующим длительным приемом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко–тримоксазола – комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4 небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных, пролеченных ко–тримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2% соответственно [16].
По мнению большинства авторов, при БУ, протекающей с неврологической симптоматикой, лечение следует начинать с 2–недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость, с последующим длительным (1–2 года) поддерживающим лечением ко– тримоксазолом. В остальных случаях терапия начинается с ко–тримоксазола, что считается более успешным в плане профилактики неврологических осложнений.
Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1–й недели лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 месяца. В эти же сроки отмечается явное улучшение общего самочувствия, прибавка в весе. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.
Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикостероидов (преднизолон 30–40 мг в сутки с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).
При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно–электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т.д.)
Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР – методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение g–интерферона.
Прогноз в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов (8–35%) терапия аналогична вышеуказанной.
Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во время рецидивов, как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии.
Литература:
 
1. Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues. //John Hopkins Hospital Bulletin. 1907; 18: 382–391.
2. Black–Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1949; 72: 225 – 227.
3. Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in Whipple’s disease: demonstration of «bacillary bones» in the intestine. Bull. Johns Hopkins Hosp. 1961; 10: 80 –98.
4. Wilson K.H., Blitchington R.,Frothingham R., Wilson J.A.Phylogeny of the Whipple’s disease – associated bacterium.// Lancet. 1991; 338: 474–475.
5. Relman D.A.,Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of the Whipple’s disease. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 293–301.
6. Raoult D., Birq M.C., LaScola B., et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 620 – 625.
7. Dobbins W.O., Ruffin J.M.A light– and electron – microscopic study of bacterial invasion in Whipple’s disease. Am. J. Pathol. 1967; 51: 225 – 242.
8. Marth T., Raoult D. Whipple’s disease. Lancet. 2003; 361: 239 – 246.
9. Ayoub W.T., Davis D.E., Torreri D., Viozzi F.J. Bone destruction and ankylosis in Whipple’s disease. J. Rheumatol. 1982; 9: 930–931.
10. Puechal X. Whipple’s disease. Joint Bone Spine. 2002; 68: 133 – 140.
11. Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood culture–positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001;33(8):1309–1316.
12. Gubler JG, Kuster M, Dutly F, Bannwart F, Krause M, Vogelin HP, Garzoli G, Altwegg M. Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease: report of four cases. Ann. Intern. Med. 1999; 131(2):112–116.
13. Richardson DC, Burrows LL, Korithoski B, et al. Tropheryma whippelii as a cause of afebrile culture–negative endocarditis: the evolving spectrum of Whipple’s disease. J. Infect. 2003;47(2):170–173.
14. Ratnaike R.W. Whipple’s disease. Postgrad. Med. J. 2000; 76: 760 – 766.
15. Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения. Тер. арх. 1998; 9: 35 –41.
16. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited. J. Clin. Pathol. 2000; 53: 750 – 755.
17. Singer R. Diagnosis and treatment of Whipple’s disease (review). Drugs. 1998; 55: 699 – 704.
Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

14.06.2004


Смотрите также:
Механизмы и виды одышки,   Тошнота и рвота в гастроэнтерологической практике,   Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы,   Лечение Н. рylori инфекции,   Синдром 'отечной мошонки' у детей
Интересные факты:
Диагностика и лечения расстройств питания
Рекомендации Американской академии педиатрии Резюме. Педиатры сталкиваются с диагностикой и коррекцией расстройств питания в разные периоды болезни. При оказании первичной помощи ранняя диагностика и адекватная оценка расстройств питания играют важную роль в предупреждении прогрессирования заболеваний и перехода их в более тяжелую хроническую форму.
Анатомические особенности подбора очков
Большое количество советов по подбору оправ направлено на создание определенного имиджа человека, при этом консультанты часто ориентируются на последние веяния моды. Но поскольку мода изменчива, то эти советы со временем теряют свою актуальность. Однако есть «статичные» факторы, которые всегда нужно учитывать при подборе оправ, – это анатомические особенности черепа человека. Пренебрежение ими мо
Протокол лечения детей с недостаточностью питания
ШИФР МКБ-10 Е 40 - Е 46 (Гипотрофия: пренатальная, постнатальная) Шифр Е 43 – Тяжелая белково-энергетическая недостаточность не уточненная
Витаминная передозировка
Вместо одной витаминной таблетки в день правильнее пить по три. Почему? Отвечает профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедройклинической фармакологии Воронежской государственной медицинскойакадемии, один из авторов книги «Витамины и микроэлементы в клиническойфармакологии» Юрий Николаевич Чернов.
Предупреждение макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом с артериальной гипертонией
Профессор Ю.А. Карпов РКНПК МЗ РФ, Москва Сахарный диабет (СД) вследствие большой распространенности сегодня, а главным образом – из–за беспрецедентного роста количества больных, вызывает большую обеспокоенность не только специалистов, но и всего современного общества. Заболеваемость СД, а речь идет о диабете 2 типа (инсулиннезависимый СД), на долю которого приходится более 9

 


© 2005-2017 www.medband.ru, написать письмо
Болезнь Уиппла
Медицина от А до Я. Заболевания. Симптомы.
Rambler's Top100